[论文解读] Long-term evolution of regulatory DNA sequences. Part 2: Theory and future challenges

Elia Mascolo, Réka Borbély+4 more|arXiv (Cornell University)|Jan 29, 2026

Genomics and Chromatin Dynamics被引用 0

一句话总结

本邀请评审综述了进化概念如何应用于顺式调控元件的长期进化，讨论了一个潜在的统一理论，并概述了未来的挑战。

ABSTRACT

Promoters and enhancers are cis-regulatory elements (CREs), DNA sequences that bind transcription factor (TF) proteins to up- or down-regulate target genes. Decades-long efforts yielded TF-DNA interaction models that predict how strongly an individual TF binds arbitrary DNA sequences and how individual binding events on the CRE combine to affect gene expression. These insights can be synthesized into a global, biophysically-realistic, and quantitative genotype-phenotype (GP) map for gene regulation, a "holy grail" for the application of evolutionary theory. A global map provides a rare opportunity to simulate long-term evolution of regulatory sequences and pose several fundamental questions: How long does it take to evolve CREs de novo? How many non-trivial regulatory functions exist in sequence space? How connected are they? For which regulatory architecture is CRE evolution most rapid and evolvable? In this article, the second of a two-part series, we review the application of evolutionary concepts - epistasis, robustness, evolvability, tunability, plasticity, and bet-hedging - to the evolution of gene regulatory sequences. We then evaluate the potential for a unifying theory for the evolution of regulatory sequences, and identify key open challenges.

研究动机与目标

• 通过将转录因子-DNA 相互作用模型与进化理论联系起来，来激发 CRE 进化的研究。
• 系统综述等位基因互作、鲁棒性、可进化性、可调性、可塑性和对冲策略在 CRE 中的应用概念。
• 评估基因调控全局、生物物理现实的基因型-表型映射在长期进化中的前景。
• 指出形成 CRE 进化统一理论所需的未解决问题与挑战。

提出的方法

• 综合现有进化理论概念（等位基因互作、鲁棒性、可进化性、可调性、可塑性、对冲策略）与 CRE 进化的关系。
• 评估作为长期进化框架的全球生物物理学现实的基因型-表型映射在基因调控中的潜力。
• 回顾当前转录因子-DNA 相互作用模型的现状及其在 CRE 进化相关问题中的整合。
• 在统一 CRE 进化理论时，识别概念性与方法学方面的挑战。

实验结果

研究问题

• RQ1 在进化力作用下，调控元件从头演化需要多长时间？
• RQ2 CRE 的序列空间中存在多少个非平凡的调控功能，它们如何相互连接？
• RQ3 对于哪些调控体系结构，CRE 的进化最迅速且最具可进化性？
• RQ4 要形成一个统一、定量的调控序列进化理论需要哪些条件？

主要发现

• 本文综述了进化概念在 CRE 进化中的应用。
• 它评估了 CRE 进化统一理论的潜力。
• 它确定了发展定量 GP 映射用于基因调控的关键开放挑战。