[论文解读] Lower bounds for positive roots and regions of multistationarity in chemical reaction networks

Frédéric Bihan, Alicia Dickenstein+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 13, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 28被引用 30

一句话总结

本文提出一种计算框架，利用实代数几何方法，识别出使生化反应网络呈现多重定态（即多个正稳态）的显式反应速率常数和总守恒常数。通过变形现有参数并推导速率常数与守恒常数之间的不等式，该方法在参数空间中显式定位出多重定态区域，从而实现对复杂网络（如多价位点磷酸化系统）的系统性分析。

ABSTRACT

Given a real sparse polynomial system, we present a general framework to find explicit coefficients for which the system has more than one positive solution, based on the recent article by Bihan, Santos and Spaenlehauer. We apply this approach to find explicit reaction rate constants and total conservation constants in biochemical reaction networks for which the associated dynamical system is multistationary.

研究动机与目标

• 开发一种通用框架，用于识别在化学反应网络中导致多重定态的显式参数值。
• 提供在反应速率常数与总守恒常数中可计算处理的不等式，以保证多重定态的存在。
• 将稀疏多项式系统中的理论结果适配至系统生物学模型的有效计算。
• 在任意规模的网络上验证该方法，包括多价位点磷酸化系统与Goldbeter–Koshland级联网络。
• 实现对复杂生化系统参数空间中多重定态区域的系统性探索。

提出的方法

• 基于Bihan、Santos与Spaenlehauer（2018）的工作，运用实代数几何工具分析稀疏多项式系统的正实解。
• 应用[24]中定理28与35所给出的稳态簇的参数化方法，描述多重定态区域。
• 对反应速率常数实施递归缩放程序，尤其针对网络中核心与中间子集的复合物。
• 通过修改属于$M_0$、$M'_0$以及递归地属于更高阶子集$M_q$、$M'_q$的复合物相关速率常数，对现有速率常数进行变形。
• 推导出涉及速率常数$\kappa$、$\tau$、$\nu$与守恒常数$\mu_\ell$、$\tau_1$、$\tau_2$的显式不等式，这些不等式可推出多重定态的存在。
• 利用有理函数与单项式项在参数化中控制中间物种的行为，确保在缩放下仍能保持多重定态。

实验结果

研究问题

• RQ1 在给定的生化反应网络中，哪些显式反应速率常数与总守恒常数的取值会导致多重定态？
• RQ2 如何系统性地识别出参数空间中多重定态发生的开区域？
• RQ3 对速率常数与守恒定律施加何种条件，可保证存在多个正稳态？
• RQ4 如何利用稳态簇的参数化方法来构建多重定态构型？
• RQ5 该方法是否可应用于任意规模的网络，如多价位点磷酸化级联网络？

主要发现

• 该方法成功识别出仅通过调整四个速率常数$k_{\text{on}_0}$、$k_{\text{on}_1}$、$\ell_{\text{on}_0}$与$\ell_{\text{on}_1}$，即可使双磷酸化系统呈现多重定态。
• 递归缩放策略确保可从核心复合物出发，逐步调整中间与外层子集中的所有反应速率常数，以实现多重定态。
• 该框架提供了关于参数$\kappa$、$\tau$、$\nu$、$\mu_\ell$、$\tau_1$、$\tau_2$的显式不等式，可保证多个正稳态的存在。
• 该方法适用于任意规模的网络，包括具有多层结构的Goldbeter–Koshland环状酶级联系统。
• 通过在保持网络结构与动力学特性不变的前提下变形已知参数集，该方法实现了在参数空间中构建多重定态区域。
• 理论结果通过在MESSI结构网络（如双磷酸化系统，其物种被划分为核心与中间子集）上的显式计算得到验证。