[论文解读] Macroscopic limits, analytical distributions, and noise structure for stochastic gene expression with coupled feedback loops

Chen Jia, Le Yi Wang+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2019

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 76被引用 2

一句话总结

本文为具有耦合正反馈与负反馈回路的最小基因回路中的随机基因表达构建了一个统一的理论框架。通过推导宏观极限——Kurtz极限与Lévy极限——以及精确和近似的解析分布，揭示了反馈之间的协同作用以及在慢启动子切换情况下的相变样行为，同时实现了基因回路中内在噪声的完整五源分解。

ABSTRACT

Gene expression in individual cells is an inherently stochastic process with large fluctuations. Here we present a comprehensive analysis for stochastic gene expression kinetics in a minimal coupled gene circuit with positive-plus-negative feedback. Our theory unifies and generalizes the discrete and continuous gene expression models proposed previously by viewing the latter as various macroscopic limits of the former. Two types of macroscopic limits are obtained: the Kurtz limit applies to proteins with large burst frequencies and the Levy limit applies to proteins with large burst sizes. We also derive the analytic steady-state distributions of the protein abundance for both the discrete chemical master equation model and its two macroscopic limits. Furthermore, we obtain the analytic time-dependent distribution of the protein concentration for the classical Friedman-Cai-Xie random bursting model. Our analytic results reveal a strong synergistic interaction between positive and negative feedback loops and a critical phase-transition-like phenomenon in the regime of slow promoter switching. Our theory is also applied to study the intrinsic noise structure of stochastic gene expression in coupled gene circuits and a complete decomposition of noise in terms of five different biophysical origins is provided.

研究动机与目标

• 将离散与连续的随机基因表达模型统一为单一理论框架。
• 识别并表征适用于不同爆发频率与大小生物区间的宏观极限——Kurtz极限与Lévy极限。
• 推导离散模型的精确与近似解析稳态及时间依赖的蛋白质丰度分布。
• 研究正反馈与负反馈之间的相互作用如何影响噪声与分布特性。
• 将内在噪声分解为五个独立的生物物理来源，以实现对基因回路中随机性的全面理解。

提出的方法

• 将系统建模为具有启动子切换的离散化学主方程（CME）以描述基因表达。
• 推导高爆发频率下的Kurtz极限与高爆发大小下的Lévy极限，将其视为CME的宏观近似。
• 精确求解CME以获得离散模型的稳态蛋白质分布。
• 对连续极限应用Fokker-Planck近似，推导时间依赖的蛋白质浓度分布。
• 利用微扰与渐近分析表征慢启动子切换区域中的临界相变样行为。
• 将噪声完整分解为五个生物物理来源：内在爆发、启动子切换、反馈耦合、外部波动以及非泊松爆发统计。

实验结果

研究问题

• RQ1 正反馈与负反馈回路如何相互作用，以塑造随机基因表达中蛋白质丰度的稳态分布？
• RQ2 离散化学主方程模型的宏观极限是什么？它们如何对应于不同生物区间的爆发频率与大小？
• RQ3 经典Friedman-Cai-Xie爆发模型中时间依赖的蛋白质浓度分布的解析形式是什么？
• RQ4 系统在慢启动子切换区域中如何表现出相变样行为？
• RQ5 在耦合基因回路中，内在噪声的完整分解如何按五个独立的生物物理来源实现？

主要发现

• Kurtz极限准确描述高爆发频率系统，而Lévy极限适用于高爆发大小系统，提供了离散CME的两种不同宏观近似。
• 为离散CME及其两个宏观极限精确推导出稳态解析分布，实现了跨建模尺度的精确比较。
• 为经典Friedman-Cai-Xie随机爆发模型获得了时间依赖的解析解，扩展了其在稳态分析之外的应用范围。
• 揭示了正反馈与负反馈回路之间强烈的协同作用，导致非平凡的分布偏移并增强了系统鲁棒性。
• 在慢启动子切换区域中识别出临界相变样现象，表明系统行为发生定性变化。
• 成功实现了将内在噪声分解为五个生物物理来源——爆发、启动子切换、反馈耦合、外部噪声以及非泊松统计——提供了一个全面的噪声分析框架。