[论文解读] Marginalization in nonlinear mixed-effects models with an application to dose-response analysis

Daniel Gerhard, Christian Ritz|arXiv (Cornell University)|Jul 8, 2017

Statistical Methods and Bayesian Inference参考文献 6被引用 9

一句话总结

本文提出了一种从非线性混合效应模型中推导边际参数估计的新方法，通过结合数值积分与delta方法对随机效应分布进行积分，实现群体平均推断，同时保持模型的层次结构；该方法在两个真实世界案例研究中准确恢复了边际剂量-反应曲线和相对效力，相较于条件估计，偏差极小且解释性更优。

ABSTRACT

Inference in hierarchical nonlinear models needs careful consideration about targeting parameters that have either a conditional or population-average interpretation. For the special case of mixed-effects nonlinear sigmoidal models we propose a method for the estimation of derived parameters with a marginal interpretation, but also maintaining the random effect structure of the nonlinear model, by using a combination of numerical quadrature and the delta method, integrating over the random effect distribution conditional on the estimated variance components. The difference between these marginalized estimates, generalized nonlinear least squares estimates, and conditional estimation is characterised by means of two representative case studies. The case studies consist of the estimation of effective dose levels in a human toxicology study, and the relative potency estimation for two herbicides in an agricultural field trial. Both case studies exhibit an experimental design that results in data with at least one hierarchical level of between- and within-cluster variation. A user-friendly software implementation is made available with the R package medrc, providing an automated framework for mixed-effects dose-response modelling.

研究动机与目标

• 解决在毒理学和生物学研究中广泛使用的非线性混合效应模型缺乏群体平均（边际）推断的问题。
• 开发一种在保持随机效应结构的同时，生成具有边际解释意义参数的方法，避免条件估计的局限性。
• 为具有边际解释意义的高效力和相对效力估计，提供一种计算可行且准确的方法，适用于分层非线性模型。
• 弥合非线性聚类数据中常见的条件建模（实践中常用）与更符合群体水平理解的边际推断之间的差距。
• 通过R包medrc提供用户友好的实现，便于在剂量-反应分析中常规应用。

提出的方法

• 该方法使用数值积分（特别是高斯-埃尔米特积分）对随机效应分布进行积分，基于估计的方差成分条件计算。
• 应用delta方法将随机效应的不确定性传播至衍生参数（如有效剂量EDx）。
• 该方法将非线性混合效应模型的随机效应结构与群体水平平均相结合，生成边际预测。
• 通过在随机效应分布上计算期望响应，而非基于特定受试者的效应进行条件化，来估计边际效应。
• 该方法在R包medrc中实现，支持自动化混合效应剂量-反应建模并实现边际推断。
• 虽考虑了通过蒙特卡洛采样进行替代积分，但因计算成本过高而不推荐使用。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何在不丢弃随机效应结构的前提下，从非线性混合效应模型中获得边际参数估计？
• RQ2 在分层非线性模型中，条件估计、边际估计与广义非线性最小二乘法（GNLS）估计在解释性和精度上存在何种差异？
• RQ3 在存在组间与组内变异的情况下，边际化估计能否准确恢复真实的群体平均剂量-反应曲线？
• RQ4 当基于边际化与条件推断时，衍生参数（如ED50）的置信区间有何不同？
• RQ5 对估计方差成分的条件化在多大程度上影响了边际估计中置信区间的覆盖概率？

主要发现

• 边际化方法准确恢复了群体平均剂量-反应曲线，两个案例研究中拟合的均值曲线均与真实边际趋势高度一致。
• 在除草剂数据中，边际化与条件估计的相对效力结果完全相同，因为斜率和ED50的组间试验变异几乎为零，表明固定效应可解释为边际效应。
• 在人体毒理学研究中，ED10、ED25、ED50、ED75和ED90的边际化估计与群体水平反应一致，而高阶ED值的置信区间因不确定性增加而更宽。
• 与边际化方法相比，边际模型在高阶ED值（如ED90）上产生的置信区间更宽，反映出极端剂量预测中更大的不确定性。
• 该方法在处理不平衡设计及不同实验中剂量范围差异方面表现出稳健性，尤其在除草剂田间试验中表现突出，该试验中各实验间剂量范围不同。
• 尽管由于对估计方差成分的条件化可能导致不确定性被低估，但该方法仍为群体水平解释提供了实用且准确的替代条件推断方案。