[论文解读] MathDL: Mathematical deep learning for D3R Grand Challenge 4

Duc Duy Nguyen, Kaifu Gao+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 17, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 85被引用 4

一句话总结

该论文提出MathDL，一种结合微分几何、代数拓扑和图论的数学深度学习框架，用于生成蛋白质-配体复合物的低维、旋转和平移不变表示。该方法在BACE配体的构象预测中获得第一名，并在组织蛋白酶S化合物的亲和力排序和自由能预测中表现优异，斯皮尔曼等级相关系数达0.73，且在所有提交结果中，自由能估计的中心化均方根误差最低。

ABSTRACT

We present the performances of our mathematical deep learning (MathDL) models for D3R Grand Challenge 4 (GC4). This challenge involves pose prediction, affinity ranking, and free energy estimation for beta secretase 1 (BACE) as well as affinity ranking and free energy estimation for Cathepsin S (CatS). We have developed advanced mathematics, namely differential geometry, algebraic graph, and/or algebraic topology, to accurately and efficiently encode high dimensional physical/chemical interactions into scalable low-dimensional rotational and translational invariant representations. These representations are integrated with deep learning models, such as generative adversarial networks (GAN) and convolutional neural networks (CNN) for pose prediction and energy evaluation, respectively. Overall, our MathDL models achieved the top place in pose prediction for BACE ligands in Stage 1a. Moreover, our submissions obtained the highest Spearman correlation coefficient on the affinity ranking of 460 CatS compounds, and the smallest centered root mean square error on the free energy set of 39 CatS molecules. It is worthy to mention that our method for docking pose predictions has significantly improved from our previous ones.

研究动机与目标

• 开发一种可扩展的、基于物理的蛋白质-配体相互作用表征方法，以捕捉关键的物理和化学特征，同时降低维度。
• 通过先进的数学表征，提升虚拟筛选中配体构象预测、结合亲和力排序和自由能估算的准确性。
• 通过将几何、拓扑和图论不变量嵌入深度学习架构，克服传统评分函数和3D深度学习模型的局限性。
• 将微分几何、代数拓扑和图论统一为一个连贯的框架，用于药物发现中的生物分子建模。
• 在D3R Grand Challenge 4中实现最先进性能，特别是在多样化学数据集的亲和力排序和自由能预测方面。

提出的方法

• 该方法利用微分几何从3D蛋白质-配体复合物中提取基于曲率的描述符，实现旋转和平移不变的表征。
• 采用代数拓扑计算持久同调特征，捕捉分子复合物的多尺度拓扑不变量。
• 利用代数图论从分子连接性中构建基于图的不变量，编码电子和立体相互作用。
• 将这些数学表征融合进深度神经网络，包括用于构象生成的生成对抗网络（GANs）和用于亲和力预测的卷积神经网络（CNNs）。
• 将可扩展的、低维的特征集成到端到端深度学习模型中，降低计算成本，同时保持物理相关性。
• 该方法实现自动化且计算高效，在高性能计算环境下约一周内完成D3R GC4的所有任务。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否通过微分几何、代数拓扑和图论导出的低维、旋转和平移不变数学表征，提升虚拟筛选中配体构象预测的准确性？
• RQ2 多种数学框架的整合在多大程度上可增强深度学习模型在蛋白质-配体结合亲和力排序预测中的预测能力？
• RQ3 在D3R GC4等基准挑战中，所提出的数学深度学习框架与现有机器学习和评分函数方法相比表现如何？
• RQ4 MathDL框架生成的构象预测质量是否与后续亲和力预测的准确性相关？
• RQ5 该框架能否在多样化化学空间中泛化，例如在具有高度结构多样性的组织蛋白酶S数据集中？

主要发现

• MathDL模型在D3R GC4第一阶段（Stage 1a）的BACE配体构象预测中获得第一名，显著优于以往方法。
• 在组织蛋白酶S亲和力排序中，最佳提交结果的斯皮尔曼等级相关系数达到0.73，为所有参与者中最高。
• 该模型在39个CatS分子的自由能预测中记录了最低的中心化均方根误差（RMSEc），表明其在绝对结合能估算方面具有卓越准确性。
• BP2模型整合了微分几何、代数拓扑和图论的特征，在CatS和BACE数据集的结合亲和力预测中均表现最佳。
• 构象预测模型DM4在CatS中表现优于其他模型，而DM1在BACE中最为有效，表明模型在不同任务中具有适用性。
• 该框架展示了构象预测质量与下游亲和力预测准确性之间的强相关性，验证了数学表征的一致性。