[论文解读] Mathematical analysis of a mouse experiment suggests little role for resource depletion in controlling influenza infection within host

Hasan Ahmed, Mia Moore+4 more|arXiv (Cornell University)|May 7, 2017

Influenza Virus Research Studies参考文献 28被引用 8

一句话总结

本研究通过小鼠体内数据的数学建模，挑战了靶细胞耗竭控制流感感染的假设。研究发现，观察到的感染动力学——较高病毒剂量导致不成比例更高的感染水平——与依赖资源耗竭的模型相矛盾，反而支持先天性干扰素介导的抗性在清除感染中起主导作用。

ABSTRACT

How important is resource depletion (e.g. depletion of target cells) in controlling infection within a host? And how can we distinguish between resource depletion and other mechanisms that may contribute to decline of pathogen load or lead to pathogen clearance? In this paper we examine data from a previously published experiment. In this experiment, mice were infected with influenza virus carrying a green fluorescent protein reporter gene, and the proportion of lung epithelial cells that were influenza infected was measured as a function of time. Three inoculum dose groups - 10^4 PFU, 10^6 PFU and 10^7 PFU - were used. The proportion of cells infected was estimated to be about 21 (95% confidence interval: 14-32) fold higher in the highest dose group than in the lowest dose group with the middle dose group in between. We show that this pattern is highly inconsistent with a model where target cell depletion is the principal means of controlling infection, and we argue that such a pattern constitutes a reasonable criterion for rejecting many resource depletion models. A model with an innate interferon response that renders susceptible cells resistant fits the data reasonably well. This model suggests that target cell depletion is only a minor factor in controlling natural influenza infection.

研究动机与目标

• 评估靶细胞耗竭在宿主体内控制流感感染中的作用。
• 确定小鼠模型的实验数据是否支持资源耗竭作为病原体控制的主要机制。
• 将替代机制（尤其是先天性干扰素反应）与资源耗竭模型进行比较。
• 基于观察到的感染动力学，建立定量标准以拒绝资源耗竭模型。
• 确定控制流感病毒载量下降的主导生物学机制。

提出的方法

• 利用已发表的小鼠实验数据（三种病毒接种剂量：10^4、10^6、10^7 PFU）对病毒感染动力学进行解析建模。
• 估算各剂量组感染细胞比例随时间的变化，并计算95%置信区间。
• 将观察到的感染模式与资源耗竭模型（如靶细胞限制）的预测结果进行比较。
• 开发并拟合一种包含先天性干扰素反应的模型，该反应使易感细胞暂时获得抗性。
• 使用统计标准评估模型拟合度，并排除与观察数据不一致的模型。
• 应用定量标准：若靶细胞耗竭占主导地位，则较高接种剂量应导致更低的峰值感染水平，但数据与此相矛盾。

实验结果

研究问题

• RQ1 观察到的感染比例随更高病毒接种剂量而增加，是否支持或与靶细胞耗竭作为主要控制机制的假设相矛盾？
• RQ2 基于干扰素介导抗性的模型是否比基于资源耗竭的模型更能解释实验数据？
• RQ3 可使用何种定量标准基于感染动力学拒绝资源耗竭模型？
• RQ4 在小鼠模型中，靶细胞耗竭在控制自然流感感染中的作用有多大？
• RQ5 哪些机制与肺上皮细胞中观察到的感染时间进程最为一致？

主要发现

• 在最高剂量组（10^7 PFU）中，感染肺上皮细胞的比例比最低剂量组（10^4 PFU）高出21倍（95%置信区间：14–32），表明感染存在非线性、剂量依赖性增加。
• 该模式与靶细胞耗竭为主要控制机制的模型高度不一致，因为在这些模型中，较高剂量应导致更低的峰值感染水平。
• 包含先天性干扰素反应使易感细胞暂时获得抗性的模型，对数据的拟合较为合理。
• 数据表明，靶细胞耗竭在小鼠模型中控制自然流感感染的作用微乎其微。
• 观察到的感染动力学为该系统中资源耗竭机制的主导地位提供了强有力的反驳证据。
• 本研究建立了一个定量标准——较高接种剂量导致感染比例不成比例增加——可用于拒绝许多资源耗竭模型。