[论文解读] Mathematical model of SARS-Cov-2 propagation versus ACE2 fits COVID-19 lethality across age and sex and predicts that of SARS, supporting possible therapy

Ugo Bastolla|arXiv (Cornell University)|Apr 15, 2020

COVID-19 epidemiological studies被引用 4

一句话总结

本研究提出一个数学模型，将SARS-CoV-2致死率与ACE2受体水平联系起来，表明在非单调状态下，更高的ACE2水平可因病毒传播速度减慢而降低病死率。该模型对意大利、西班牙和德国不同年龄和性别群体的COVID-19病死率拟合效果良好，决定系数R² > 0.9，并通过SARS-CoV-2与SARS-CoV的刺突蛋白结合速率常数之比预测SARS致死率，挑战了ARB可能加重感染的担忧，同时识别出ACE2和Ang-II作为预后标志物。

ABSTRACT

The fatality rate of Covid-19 escalates with age and is larger in men than women. I show that these variations correlate strongly with the level of the viral receptor protein ACE2 in rat lungs, which is consistent with the still limited and apparently contradictory data on human ACE2. Surprisingly, lower levels of the receptor correlate with higher fatality. However, a previous mathematical model predicts that the speed of viral progression in the organism has a maximum and then declines with the receptor level. Moreover, many manifestations of severe CoViD-19, such as severe lung injury, exacerbated inflammatory response and thrombotic problems may derive from increased Angiotensin II (Ang-II) level that results from degradation of ACE2 by the virus. I present here a mathematical model based on the influence of ACE2 on viral propagation and disease severity. The model fits Covid-19 fatality rate across age and sex with high accuracy ($r^2>0.9$) under the hypothesis that SARS-CoV-2 infections are in the dynamical regimes in which increased receptor slows down viral propagation. Moreover, rescaling the model parameters by the ratio of the binding rates of the spike proteins of SARS-CoV and SARS-CoV-2 allows predicting the fatality rate of SARS-CoV across age and sex, thus linking the molecular and epidemiological levels. The presented model opposes the fear that angiotensin receptor blockers (ARB), suggested as a therapy against the most adverse effects of CoViD-19, may favour viral propagation, and suggests that Ang-II and ACE2 are candidate prognostic factors for detecting population that needs stronger protection.

研究动机与目标

• 利用生物学机制解释COVID-19病死率在年龄和性别上的差异。
• 检验ACE2水平以非单调方式影响病毒传播速度的假设，从而在受体水平较高时导致致死率降低。
• 通过从SARS-CoV-2模型中重新标定的参数，预测SARS-CoV的病死率，实现分子尺度与流行病学尺度的关联。
• 评估ACE2降解和Ang-II积累在重症COVID-19中的临床意义。
• 评估血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）在SARS-CoV-2导致ACE2下调的背景下是否安全。

提出的方法

• 基于已有的病毒感染模型，构建病毒传播速度作为ACE2受体水平非单调函数的数学模型。
• 使用重新标定的岭回归与正则化方法，将模型拟合至意大利、西班牙和德国六个年龄-性别组的观察性病例病死率（CFR）。
• 利用年龄和性别分布的ACE2水平高斯分布，建模人群层面的CFR，拟合参数为a、b和c。
• 通过SARS-CoV-2与SARS-CoV刺突蛋白结合速率常数（k_on）之比对SARS-CoV-2模型参数进行重新标定，以预测SARS致死率。
• 采用自助重抽样法估计拟合参数的不确定性，并选择参数c以使a和b的相对误差控制在50%以内。
• 整合肾素-血管紧张素系统（RAS）动力学，其中ACE2降解导致Ang-II水平升高，促进炎症和血栓形成。

实验结果

研究问题

• RQ1 尽管老年女性ACE2水平更高，为何COVID-19病死率仍随年龄增长且男性病死率更高？
• RQ2 考虑到ACE2作为病毒受体的作用，为何更高的ACE2水平反而与更低的致死率相关？
• RQ3 能否通过病毒传播速度的数学模型解释不同年龄和性别群体中观察到的CFR模式？
• RQ4 该模型是否能利用SARS-CoV-2的参数和刺突蛋白结合速率常数之比，预测2003年SARS疫情的病死率？
• RQ5 由于ARBs可上调ACE2，是否存在其可能通过增强病毒传播而加重感染的风险？

主要发现

• 该模型对SARS-CoV-2在不同年龄和性别群体中的观察性病死率拟合效果良好，决定系数R² > 0.9，支持更高ACE2水平可减缓病毒传播速度的假设。
• 大鼠肺组织中ACE2水平随年龄增长而下降，且雌性高于雄性，与老年女性病死率低于男性相符。
• 通过重新标定的SARS-CoV-2模型参数及刺突蛋白结合速率常数之比（k_on_SARS-2/k_on_SARS ≈ 1.35），该模型成功预测了2003年SARS的病死率。
• 参数重新标定后得到的预测致死率分布与实际观察到的SARS CFR一致，验证了该模型在不同病毒间的适用性。
• 该模型表明ACE2和Ang-II水平可能是识别高危人群的潜在预后因子。
• 研究结果反驳了ARB可能加重感染的担忧，因为更高的ACE2水平与更慢的病毒传播及更低的致死率相关。