[论文解读] Maximum-likelihood, self-consistent side chain free energies with applications to protein molecular dynamics

John Jumper, Karl F. Freed+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 24, 2016

Protein Structure and Dynamics被引用 3

一句话总结

本文提出了一种基于最大似然、自洽的计算方法，可在蛋白质分子动力学模拟过程中实时计算侧链自由能，采用简化的单珠侧链模型。通过将侧链自由能视为瞬时平衡，该方法平滑了能量景观，从而实现玻尔兹曼分布的快速采样，并在毫秒级CPU时间内实现了预测$χ_1$转子态的最先进精度，足以支持小蛋白质的从头折叠。

ABSTRACT

To address the large gap between time scales that can be easily reached by molecular simulations and those required to understand protein dynamics, we propose a new methodology that computes a self-consistent approximation of the side chain free energy at every integration step. In analogy with the adiabatic Born-Oppenheimer approximation in which the nuclear dynamics are governed by the energy of the instantaneously-equilibrated electronic degrees of freedom, the protein backbone dynamics are simulated as preceding according to the dictates of the free energy of an instantaneously-equilibrated side chain potential. The side chain free energy is computed on the fly; hence, the protein backbone dynamics traverse a greatly smoothed energetic landscape, resulting in extremely rapid equilibration and sampling of the Boltzmann distribution. Because our method employs a reduced model involving single-bead side chains, we also provide a novel, maximum-likelihood method to parameterize the side chain model using input data from high resolution protein crystal structures. We demonstrate state-of-the-art accuracy for predicting $\chi_1$ rotamer states while consuming only milliseconds of CPU time. We also show that the resulting free energies of side chains is sufficiently accurate for de novo folding of some small proteins.

研究动机与目标

• 弥合分子动力学模拟中可达的时间尺度与生物相关动力学之间的差距。
• 开发一种计算高效的算法，通过使用瞬时平衡的侧链自由能平滑自由能景观，加速系统平衡化。
• 利用高分辨率晶体结构数据，建立侧链模型的最大似然参数化方案。
• 实现在极低计算成本下对$χ_1$转子态的精确预测以及小蛋白质的从头折叠。

提出的方法

• 该方法在每个积分步骤中实时计算侧链自由能，并将其视为瞬时平衡，类似于Born-Oppenheimer近似。
• 采用简化的单珠模型表示侧链，显著降低计算成本。
• 采用最大似然方法，利用高分辨率蛋白质晶体结构数据对侧链模型进行参数化。
• 根据瞬时平衡侧链势的自由能演化主链动力学，从而形成平滑的有效势能面。
• 通过最小化与侧链重排相关的能量势垒，实现玻尔兹曼分布的快速平衡与采样。
• 自洽近似确保侧链自由能能根据主链构象变化动态更新。

实验结果

研究问题

• RQ1 实时计算侧链自由能是否能显著加速蛋白质分子动力学模拟中的平衡过程？
• RQ2 基于晶体结构最大似然参数化的单珠侧链模型，在预测$χ_1$转子态方面能达到多高的精度？
• RQ3 所计算的侧链自由能能在多大程度上支持小蛋白质的从头折叠？
• RQ4 侧链自由能的自洽近似是否能带来更平滑、更高效的构象空间采样？
• RQ5 该方法在CPU时间方面具有怎样的计算效率，以实现在精确侧链预测下的高性能？

主要发现

• 该方法在每次模拟仅消耗毫秒级CPU时间的前提下，实现了预测$χ_1$转子态的最先进精度。
• 实时计算侧链自由能显著平滑了能量景观，从而极大加速了蛋白质主链的平衡过程。
• 单珠侧链模型通过最大似然参数化得到的自由能足够精确，可支持部分小蛋白质的从头折叠。
• 自洽近似有效降低了采样计算障碍，实现了对构象景观的高效遍历。
• 该方法展现出极高的效率与精度，兼具快速采样与可靠的侧链状态预测能力。