[论文解读] Mechanobiological regulation of bone remodeling -- Theoretical development of a coupled systems biology-micromechanical approach

Stefan Scheiner, Peter Pivonka+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 12, 2012

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 42被引用 3

一句话总结

本文提出了一种耦合系统生物学-微机械模型，用于模拟骨重塑过程，该模型将生物化学信号（RANK-RANKL-OPG、TGF-β）与微机械应变能密度相结合，以模拟机械负荷如何调控骨形成与骨吸收。该模型成功再现了骨质疏松症和失用状态下观察到的骨成分与机械性能的定性变化，揭示了机械刺激与骨细胞活动之间的机制联系。

ABSTRACT

Bone remodeling involves the coordinated removal of bone by osteoclasts and addition of bone by osteoblasts, a process that is modulated by the prevailing mechanical environment. In this paper a fully coupled model of bone remodeling is developed, based on coupling a bone cell population model with a micromechanical homogenization scheme of bone stiffness. While the former model considers biochemical regulatory mechanisms between bone cells such as the RANK-RANKL-OPG pathway and action of TGF-β, the latter model allows for accurate upscaling of the mechanical properties of bone. Importantly, we consider bone remodeling as being controlled proportionally to the microscopic strain energy density, on the observation scale where the sensing of the mechanical loading takes place, estimated by means of continuum micromechanics-based strain concentration. This approach allows to address two fundamental questions of bone biology: (i) How do biochemical changes influence bone remodeling and so affect the composition and mechanical properties of bone? and (ii) What mechanisms are responsible for mechanoregulation of bone remodeling? Numerical studies highlight the conceptual advantage of this new approach compared to conventional phenomenological models. It is demonstrated that the proposed model is able to simulate changes of the bone constituent volume fractions that are in qualitative agreement with experimental observations for osteoporotic and disuse syndromes.

研究动机与目标

• 开发一个机制性模型，通过细胞信号传导和微机械特性，建立机械负荷与骨重塑之间的联系。
• 通过整合生物化学调控与组织水平的机械尺度化，弥补传统现象学模型的不足。
• 研究由于生物化学与机械信号变化导致的骨细胞活动改变如何影响骨成分与刚度。
• 利用生物学与机械上一致的框架，模拟骨质疏松症和失用性萎缩等病理性骨重塑状态。

提出的方法

• 采用骨细胞群体模型模拟破骨细胞与成骨细胞的活动，整合了RANK-RANKL-OPG和TGF-β信号通路等关键生物化学途径。
• 应用微机械均质化方法，将骨在细胞水平的机械性能上推至组织水平。
• 以显微应变能密度作为主要机械调节因子，通过基于连续介质微机械的应变集中方法推导得出。
• 通过使重塑速率与局部应变能密度成正比，实现生物化学调控与机械感知之间的耦合。
• 通过反馈回路将细胞水平的生物化学动力学与组织水平的机械行为相集成，以调节骨形成与骨吸收速率。
• 进行数值模拟，以评估模型再现病理条件下骨体积分数变化实验趋势的能力。

实验结果

研究问题

• RQ1 RANK-RANKL-OPG与TGF-β通路中的生物化学变化如何影响骨重塑与组织成分？
• RQ2 在显微尺度上，应变能密度在机械调控骨重塑中起什么作用？
• RQ3 将微机械均质化与细胞信号传导相结合，相较于现象学模型，如何提升骨重塑预测的准确性？
• RQ4 该模型能否再现骨质疏松症与失用综合征中观察到的骨体积分数的定性变化？
• RQ5 在细胞与组织水平上，骨重塑的机械调控机制是什么？

主要发现

• 该模型成功模拟了骨组分体积分数的变化，其定性特征与骨质疏松症和失用综合征中的实验观察一致。
• 将应变能密度作为机械调节因子的引入，使模型能够准确反映机械负荷对重塑速率的影响。
• 与传统现象学模型相比，该耦合系统生物学-微机械方法在概念上具有优势，能够将细胞信号传导与微尺度机械刺激相联系。
• 该模型表明，通过应变能密度感知的机械负荷在调节骨吸收与形成之间的平衡中起核心作用。
• 模拟结果支持机械环境通过应变依赖性激活细胞过程，直接调节骨重塑的假设。
• 该模型能够再现病理性重塑模式，凸显其在研究骨疾病与治疗干预方面的潜力。