[论文解读] Mendelian Randomization when Many Instruments are Invalid: Hierarchical Empirical Bayes Estimation

Sai Li|arXiv (Cornell University)|Jun 5, 2017

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 35被引用 7

一句话总结

本文提出了一种分层经验贝叶斯估计器（MR-EB），用于孟德尔随机化分析，通过高斯混合先验对多效性效应进行建模，以处理多个无效工具变量。该方法利用经验贝叶斯将估计值收缩至共同均值，从而在不依赖于不可检验假设（如InSIDE或部分有效性）的前提下提高稳健性，并在模拟研究和高密度脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇与2型糖尿病的真实世界分析中表现出色。

ABSTRACT

Estimating the causal effect of an exposure on an outcome is an important task in many economical and biological studies. Mendelian randomization, in particular, uses genetic variants as instruments to estimate causal effects in epidemiological studies. However, conventional instrumental variable methods rely on some untestable assumptions, which may be violated in real problems. In this paper, we adopt a Bayesian framework and build hierarchical models to incorporate invalid effects of instruments. We introduce an empirical Bayes estimator for which some of the instruments are invalid by utilizing a Gaussian mixture prior. Theoretical performance and algorithm implementations are provided and illustrated. The reliable performance of the proposed method is demonstrated in various simulation settings and on real datasets concerning the causal effects of HDL cholesterol and LDL cholesterol on type 2 diabetes.

研究动机与目标

• 开发一种在因多效性导致大量工具变量无效时仍保持可靠的因果推断方法。
• 放宽现有方法（如InSIDE或部分有效性）所依赖的强假设，这些假设在生物学上往往不切实际。
• 提供一个统一的框架，通过分层建模在工具变量之间共享信息，以提高估计精度。
• 在存在不平衡多效性效应和有效工具变量稀疏性未知的情况下，实现可靠估计。

提出的方法

• 使用具有高斯混合先验的分层贝叶斯模型来表示工具变量效应的分布，以区分有效与无效工具变量。
• 采用经验贝叶斯方法从数据中估计超参数（如方差分量），实现对无效工具变量效应的自动收缩至零。
• 应用MCEM算法高效计算经验贝叶斯估计，平衡计算成本与精度。
• 通过分层结构引入正则化，以处理不平衡多效性及有效工具变量的未知稀疏性。
• 推导出收缩估计器的理论误差界，为其在不同信号强度和稀疏性条件下的表现提供理论依据。
• 使用汇总水平的GWAS数据，并通过MR-base对工具变量进行调和，以确保独立性和全基因组显著性（p < 5×10⁻⁸）。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否开发一种稳健的孟德尔随机化估计器，使其在因多效性导致大量工具变量无效时仍保持可靠？
• RQ2 分层建模与经验贝叶斯估计如何在不依赖不可检验假设（如InSIDE或部分有效性）的前提下改善因果效应估计？
• RQ3 所提出方法在不同信号强度、稀疏性及不平衡多效性条件下的表现如何？
• RQ4 MR-EB估计器在真实世界遗传数据中与现有方法（如TSLS、Egger、IVW中位数）相比表现如何？

主要发现

• 在高密度脂蛋白胆固醇与2型糖尿病的病例研究中，MR-EB估计器得到的估计值为-0.0312 mmol/L每mg/dL，与其他方法（如Egger的-0.0345和IVW中位数的-0.0290）一致。
• 在低密度脂蛋白胆固醇与2型糖尿病的病例研究中，MR-EB估计器得到接近零的估计值-0.0038 mmol/L每mg/dL，表明无强烈因果效应，而TSLS和IVW中位数则给出了更负的估计值。
• MR-EB估计器在多种模拟设定下表现出可靠性能，尤其在多效性不平衡或InSIDE假设被违反时。
• 推导出理论误差界，支持估计器的收缩行为，并为其在不同条件下的稳健性提供理论依据。
• 模拟研究证实，该方法在无效工具变量比例高且多效性不平衡的情境下优于现有方法。
• MR-EB方法的R代码可应要求提供，有助于实现可复现性，并推动其在遗传流行病学中的广泛应用。