[论文解读] Methods for scoring the collective effect of SNPs: Minor alleles of common SNPs quantitatively affect traits/diseases and are under both positive and negative selection

Dejian Yuan, Zuobin Zhu+22 more|arXiv (Cornell University)|Sep 12, 2012

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 45被引用 21

一句话总结

本研究提出了一种新颖的方法，用于评估常见SNP中次要等位基因（MAs）的集体效应，表明高或低的次要等位基因负荷（MAC）与模式生物及人类中的极端性状值和疾病风险相关。作者揭示，MAs受到稳定化选择，对复杂性状和疾病具有正负双重效应，为解决遗传力缺失问题提供了新方案。

ABSTRACT

Most common SNPs are popularly assumed to be neutral. We here developed novel methods to examine in animal models and humans whether extreme amount of minor alleles (MAs) carried by an individual may represent extreme trait values and common diseases. We analyzed panels of genetic reference populations and identified the MAs in each panel and the MA content (MAC) that each strain carried. We also analyzed 21 published GWAS datasets of human diseases and identified the MAC of each case or control. MAC was nearly linearly linked to quantitative variations in numerous traits in model organisms, including life span, tumor susceptibility, learning and memory, sensitivity to alcohol and anti-psychotic drugs, and two correlated traits poor reproductive fitness and strong immunity. Similarly, in Europeans or European Americans, enrichment of MAs of fast but not slow evolutionary rate was linked to autoimmune and numerous other diseases, including type 2 diabetes, Parkinson's disease, psychiatric disorders, alcohol and cocaine addictions, cancer, and less life span. Therefore, both high and low MAC correlated with extreme values in many traits, indicating stabilizing selection on most MAs. The methods here are broadly applicable and may help solve the missing heritability problem in complex traits and diseases.

研究动机与目标

• 探究常见SNP中次要等位基因（MAs）的集体负荷是否影响数量性状和疾病易感性。
• 通过在多种性状中检验其功能影响，挑战普遍认为常见SNP为中性的假设。
• 开发一种可扩展的方法，用于量化遗传参考群体和人类GWAS数据集中MAs的累积效应。
• 探讨作用于复杂性状中次要等位基因的进化力量——包括正向和负向选择。
• 通过量化常见SNP的聚合贡献，解决复杂疾病中的遗传力缺失问题。

提出的方法

• 本研究将次要等位基因负荷（MAC）定义为每个个体或品系中一组SNP中次要等位基因的总数。
• 在遗传参考群体（如小鼠、果蝇）以及21个已发表的人类GWAS数据集中计算MAC，用于病例对照比较。
• 使用线性回归模型评估MAC与寿命、肿瘤易感性、药物反应等数量性状之间的关联。
• 利用SNP的进化速率（快或慢）对MAC效应进行分层，检验进化动态是否调节其与疾病的相关性。
• 分析表型极端值（高或低MAC）在疾病状态中的富集情况，特别是自身免疫病和神经精神疾病。
• 该方法整合群体遗传学与系统生物学，检测超越单个SNP关联的常见SNP非加性集体效应。

实验结果

研究问题

• RQ1 在模式生物中，个体中次要等位基因（MAC）的总负荷是否与极端表型值相关？
• RQ2 常见SNP的次要等位基因是否与复杂人类疾病（包括2型糖尿病和精神障碍）的风险增加相关？
• RQ3 在多种性状中，是否存在正向和负向选择共同作用于次要等位基因的证据？
• RQ4 当SNP的进化速率被纳入MAC聚合时，其与疾病风险的关联是否发生变化？
• RQ5 常见SNP的集体效应是否能解释复杂性状中部分缺失的遗传力？

主要发现

• 在模式生物中，MAC与寿命、肿瘤易感性、学习与记忆能力，以及对酒精和抗精神病药物的敏感性等性状的变化表现出近乎线性的相关性。
• 在欧洲人及欧洲裔美国人中，高MAC在自身免疫病、2型糖尿病、帕金森病和精神障碍患者中显著富集。
• 高MAC与低MAC均与极端性状值相关，表明在多个表型中，次要等位基因受到稳定化选择。
• MAC与疾病风险的关联在进化速率较快的SNP中更强，提示进化动态在疾病易感性中具有作用。
• 该方法成功将MAC识别为表型变异和疾病风险的定量预测因子，为解决复杂疾病中的遗传力缺失问题提供了新方法。