[论文解读] Microglial memory of early life stress, epigenetic mechanisms and susceptibility to neurodegeneration in adulthood

Paula Desplats, Ashley Gutierrez+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2019

Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms参考文献 57被引用 1

一句话总结

本文提出，早期生活压力通过表观遗传机制诱导小胶质细胞记忆，从而增加成年后神经退行性病变的易感性。研究强调神经炎症和小胶质细胞极化是关键驱动因素，建议将表观遗传修饰作为早期生物标志物，并倡导在生命早期实施干预措施以优化发育轨迹。

ABSTRACT

We review evidence supporting the role of early life programming in the susceptibility for adult neurodegenerative diseases while highlighting questions and proposing avenues for future research to advance our understanding of this fundamental process. The key elements of this phenomenon are chronic stress, neuroinflammation triggering microglial polarization, microglial memory and their connection to neurodegeneration. We review the mediating mechanisms which may function as early biomarkers of increased susceptibility for neurodegeneration. Can we devise novel early life-modifying interventions to steer developmental trajectories to their optimum?

研究动机与目标

• 探讨早期生活压力如何编程小胶质细胞，从而增加成年期神经退行性病变的风险。
• 识别介导小胶质细胞记忆的表观遗传机制及其在神经炎症中的作用。
• 探讨小胶质细胞中的表观遗传改变是否可作为神经退行性病变易感性的早期生物标志物。
• 评估生命早期干预措施在引导发育轨迹向抗压能力转变方面的潜力。
• 弥合早期编程与成年发病的神经退行性疾病之间理解上的空白。

提出的方法

• 系统综述早期生活压力、小胶质细胞功能与神经退行性病变相关的临床前和临床证据。
• 分析早期应激暴露后小胶质细胞中表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）的变化。
• 整合小胶质细胞极化（M1/M2表型）及其长期功能后果的研究发现。
• 评估神经炎症标志物作为疾病易感性早期指标的潜力。
• 利用动物模型和人群队列研究，追踪从早期应激到成年病理的发育轨迹。
• 综合现有知识，提出可检验的假设，以指导未来纵向研究和机制研究。

实验结果

研究问题

• RQ1 早期生活压力如何诱导小胶质细胞中持久的表观遗传重编程？
• RQ2 哪些特定的表观遗传机制介导小胶质细胞记忆并导致持续的神经炎症表型？
• RQ3 小胶质细胞中的表观遗传改变是否可作为神经退行性疾病风险增加的早期生物标志物？
• RQ4 生命早期干预在在多大程度上可逆转或预防小胶质细胞致敏状态，从而降低神经退行性疾病易感性？
• RQ5 小胶质细胞记忆与成年期神经退行性疾病发病之间是否存在因果联系？

主要发现

• 早期生活压力在小胶质细胞中诱导持久的表观遗传修饰，导致其在成年后仍处于致敏或敏感状态。
• 小胶质细胞记忆与持续的促炎性（M1样）极化相关，增加对二次损伤的易感性。
• 表观遗传机制如DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，被认为在应激暴露后长期维持小胶质细胞的反应性。
• 小胶质细胞中的神经炎症标志物可能作为神经退行性疾病易感性增加的早期指标。
• 小胶质细胞 dysregulation 的持续存在提示存在一个关键的干预窗口期，可在生命早期进行干预以预防或减轻神经退行性结局。
• 在发育早期开发靶向干预措施以重编程小胶质细胞功能并降低疾病风险，具有坚实的生物学依据。