[论文解读] MODA: MOdule Differential Analysis for weighted gene co-expression network

Dong Li, James Brown+4 more|arXiv (Cornell University)|May 16, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 5被引用 4

一句话总结

该论文提出MODA，一种用于加权基因共表达网络中模块差异分析的新方法，通过使用Jaccard相似性比较条件特异性网络，识别出条件特异性和保守模块。该方法通过密度最大化优化模块切割高度，改进了WGCNA；采用样本节省方法以提高小样本下相关性估计的可靠性；并整合功能富集分析，将模块与生物过程关联，已在合成数据和大溞（Daphnia magna）数据上得到验证。

ABSTRACT

Gene co-expression network differential analysis is designed to help biologists understand gene expression patterns under different condition. By comparing different gene co-expression networks we may find conserved part as well as condition specific set of genes. Taking the network as a collection as modules, we use a sample-saving method to construct condition-specific gene co-expression network, and identify differentially expressed subnetworks as conserved or condition specific modules which may be associated with biological processes. We have implemented the method as an R package which establishes a pipeline from expression profile to biological explanations. The usefulness of the method is also demonstrated by synthetic data as well as Daphnia magna gene expression data under different environmental stresses.

研究动机与目标

• 为解决传统基因共表达网络分析在不同条件下检测生物意义子网络的局限性。
• 通过使用样本节省方法构建条件特异性网络，克服小样本量下相关性估计的不稳定性。
• 从个体基因差异分析转向模块层面的差异分析，识别出在不同条件下保守或条件特异性子网络。
• 提供从基因表达谱到功能解释的系统化分析流程，通过模块识别与富集分析实现。

提出的方法

• 使用基于基因对相关性计算的加权相关性网络分析（WGCNA），保留全部相关性信息。
• 提出一种新颖的模块切割策略，通过最大化层次聚类中平均模块密度，替代主观阈值选择。
• 采用样本节省方法构建条件特异性网络，提升在有限重复数下的相关性估计可靠性。
• 使用Jaccard指数计算两个网络（一个背景网络，一个排除特定条件的网络）中模块之间的相似性，形成相似性矩阵。
• 将条件特异性模块定义为相似性矩阵中行和较低（与背景模块重叠度低）的模块，将保守模块定义为行和较高的模块。
• 通过R Web服务接口集成DAVID功能富集分析，将识别出的模块与生物过程关联。

实验结果

研究问题

• RQ1 模块层面的差异分析能否有效检测出在不同实验条件下具有生物相关性的子网络（如保守或条件特异性子网络）？
• RQ2 如何客观确定层次聚类中的模块切割高度，以在加权网络中最大化模块质量？
• RQ3 样本节省方法在小样本条件下在多大程度上提升了相关性估计的可靠性？
• RQ4 基于Jaccard相似性的模块比较方法在识别条件特异性模块方面，与个体基因差异分析相比效果如何？
• RQ5 所提出的分析流程是否能通过功能富集分析成功将识别出的模块与有意义的生物功能关联？

主要发现

• 该方法成功识别出基因1–100、101–200和201–300组成的模块在两个网络中高度重叠，与模拟设计中这些组别被保留的设定一致。
• 基因301–500组成的模块在第二个网络中重叠度极低，正确反映了该组在第二个数据集中被合并为单一模块的事实。
• 样本节省方法即使在重复数有限的情况下也能实现稳定可靠的相关性估计，显著提升了模块检测的鲁棒性。
• 基于密度优化的切割标准在识别具有更高内部连通性的生物一致模块方面，优于主观阈值选择方法。
• 功能富集分析成功将识别出的模块与相关生物过程关联，证明了该分析流程在生物解释中的实用性。
• R包 MODA 提供了从表达数据到功能注释的完整、可重现的分析流程，包含模块的可视化及基于阈值的分类。