[论文解读] Model-Robust Inference for Clinical Trials that Improve Precision by Stratified Randomization and Covariate Adjustment

Bingkai Wang, Ryoko Susukida+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 30, 2019

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 19被引用 13

一句话总结

本文提出了一类模型稳健的估计量，结合了分层随机化与协变量调整，确保在连续、二值及生存时间结果下的一致性和渐近正态推断——即使在缺失数据为随机缺失（MAR）条件下亦成立。关键贡献在于提出了一种方差估计量，可完全捕捉两种方法带来的精度提升，实证显示在真实临床试验中方差减少了1%至36%。

ABSTRACT

Two commonly used methods for improving precision and power in clinical trials are stratified randomization and covariate adjustment. However, many trials do not fully capitalize on the combined precision gains from these two methods, which can lead to wasted resources in terms of sample size and trial duration. We derive consistency and asymptotic normality of model-robust estimators that combine these two methods, and show that these estimators can lead to substantial gains in precision and power. Our theorems cover a class of estimators that handle continuous, binary, and time-to-event outcomes; missing outcomes under the missing at random assumption are handled as well. For each estimator, we give a formula for a consistent variance estimator that is model-robust and that fully captures variance reductions from stratified randomization and covariate adjustment. Also, we give the first proof (to the best of our knowledge) of consistency and asymptotic normality of the Kaplan-Meier estimator under stratified randomization, and we derive its asymptotic variance. The above results also hold for the biased-coin covariate-adaptive design. We demonstrate our results using three completed, phase 3, randomized trial data sets of treatments for substance use disorder, where the variance reduction due to stratified randomization and covariate adjustment ranges from 1% to 36%.

研究动机与目标

• 解决临床试验中联合利用分层随机化与协变量调整所带来精度增益的不足应用问题。
• 提供在任意回归模型误设下仍有效的模型稳健推断方法。
• 将现有理论扩展至分层随机化下的生存时间结果，包括首次证明该设定下Kaplan-Meier估计量的渐近正态性。
• 提出一种一致且模型稳健的方差估计量，同时考虑分层与协变量调整，提升统计功效。
• 通过三项已完成的针对物质使用障碍治疗的III期临床试验，展示该方法的实际影响。

提出的方法

• 推导在分层随机化与协变量调整下，一类模型稳健估计量的渐近性质（一致性与渐近正态性）。
• 提出一种对模型误设具有稳健性的方差估计量，可完全捕捉分层与协变量调整带来的方差减少。
• 将方法应用于连续、二值及生存时间结果，包括处理随机缺失（MAR）条件下的缺失数据。
• 将结果扩展至偏差硬币协变量自适应设计，确保在其他随机化方案下仍保持有效性。
• 为分层随机化下的Kaplan-Meier估计量提供理论依据，包括其渐近方差公式。
• 使用三项NIDA资助的III期临床试验的真实数据实现并验证该方法，R函数已公开发布。

实验结果

研究问题

• RQ1 在模型误设下，结合分层随机化与协变量调整的模型稳健估计量能否实现一致性和渐近正态推断？
• RQ2 在分层随机化下，Kaplan-Meier估计量的渐近方差是多少？如何实现其一致估计？
• RQ3 在真实临床试验中，联合分层与协变量调整在多大程度上减少了方差？
• RQ4 在方差估计中忽略分层对推断有何影响，特别是对生存时间结果而言？
• RQ5 当分层变量在数据中不可用时，所提出的方差估计量是否仍能保持I类错误控制，即使分层被粗化或每层样本量较小？

主要发现

• 所提出的模型稳健估计量在任意回归模型误设下均保持一致且渐近正态，确保即使工作模型错误，推断依然有效。
• 方差估计量完全捕捉了分层随机化与协变量调整带来的精度增益，在真实试验数据中实现1%至36%的方差减少。
• 对于分层随机化下的Kaplan-Meier估计量，本文首次证明其渐近正态性，并推导出正确的渐近方差公式。
• 该方法在偏差硬币设计下依然有效，扩展了其在更广泛协变量自适应随机化程序中的适用性。
• 当数据中缺失分层变量时，方差估计量仍保持渐近保守，有效维持I类错误控制。
• 实现估计量与方差公式的R函数已公开发布，可促进临床试验分析中的实际应用。