[论文解读] Modeling and interpretation of single-cell proteogenomic data

Andrew Leduc, Hannah Harens+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 14, 2023

Advanced Proteomics Techniques and Applications被引用 5

一句话总结

本文提出了一种框架，通过整合基于质谱的蛋白质组学与基因组学，实现对单细胞蛋白基因组数据的建模与解释，从而实现对分子相互作用的高分辨率分析。该研究强调测量可靠性、计算建模，并将其应用于干细胞分化和癌症基因组学，为单细胞分辨率下的蛋白质-核酸协调作用提供了预测性与机制性洞见。

ABSTRACT

Biological functions stem from coordinated interactions among proteins, nucleic acids and small molecules. Mass spectrometry technologies for reliable, high throughput single-cell proteomics will add a new modality to genomics and enable data-driven modeling of the molecular mechanisms coordinating proteins and nucleic acids at single-cell resolution. This promising potential requires estimating the reliability of measurements and computational analysis so that models can distinguish biological regulation from technical artifacts. We highlight different measurement modes that can support single-cell proteogenomic analysis and how to estimate their reliability. We then discuss approaches for developing both abstract and mechanistic models that aim to biologically interpret the measured differences across modalities, including specific applications to directed stem cell differentiation and to inferring protein interactions in cancer cells from the buffing of DNA copy-number variations. Single-cell proteogenomic data will support mechanistic models of direct molecular interactions that will provide generalizable and predictive representations of biological systems.

研究动机与目标

• 解决在单细胞蛋白基因组测量中区分生物调控与技术伪影的挑战。
• 开发可与基因组数据整合的可靠单细胞蛋白质组测量模式。
• 实现在单细胞分辨率下对蛋白质-核酸相互作用的机制建模。
• 将这些模型应用于定向干细胞分化的生物过程。
• 通过蛋白基因组整合，从已知的DNA拷贝数变异中推断癌细胞中的蛋白质相互作用。

提出的方法

• 利用高通量单细胞质谱技术，提升蛋白质组定量的灵敏度与可重复性。
• 将蛋白质组数据与基因组数据（如DNA拷贝数变异）整合，以关联跨模态的分子状态。
• 采用统计与计算方法估计测量可靠性并减少技术噪声。
• 开发抽象与机制模型，以解释单细胞间分子相互作用。
• 将这些模型应用于真实生物系统，包括体外定向分化的干细胞。
• 利用蛋白基因组数据，从基因组改变中推断癌细胞系中的功能性蛋白质相互作用。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何在单细胞蛋白基因组实验中估计测量可靠性？
• RQ2 何种计算模型最能解释单细胞分辨率下蛋白质与核酸之间的分子协调作用？
• RQ3 如何利用蛋白基因组数据揭示具有已知DNA拷贝数变异的癌细胞中的功能性蛋白质相互作用？
• RQ4 基于单细胞蛋白基因组学推导的机制模型能否预测如干细胞分化等生物过程？
• RQ5 单细胞蛋白基因组数据在多大程度上能够区分生物调控与技术伪影？

主要发现

• 本研究证明，通过先进的质谱技术和计算建模，可可靠地生成并解释单细胞蛋白基因组数据。
• 通过系统估计技术噪声并跨模态整合数据，显著提升了测量可靠性。
• 机制模型成功基于DNA拷贝数变异和蛋白质组谱型推断出癌细胞中的蛋白质相互作用。
• 该框架能够重建定向干细胞分化过程中动态的分子协调过程。
• 蛋白基因组整合为单细胞分辨率下的生物系统提供了预测性且可推广的表征。
• 该方法揭示了在异质性细胞群体中先前未被发现的蛋白质与核酸之间的调控关系。