[论文解读] Modeling Biphasic, Non-Sigmoidal Dose-Response Relationships: Comparison of Brain-Cousens and Cedergreen Models for a Biochemical Dataset

Venkat D. Abbaraju, Tamaraty L. Robinson+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 16, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用 4

一句话总结

本研究比较了Brain-Cousens模型与Cedergreen模型在拟合生化数据中双相、非S型剂量-反应关系的表现，证明两种模型均能有效捕捉激素样响应。研究提供了完整数据集、SAS代码，以及对ED50、ymax和不同底物浓度下参数趋势等关键参数的解释。

ABSTRACT

Biphasic, non-sigmoidal dose-response relationships are frequently observed in biochemistry and pharmacology, but they are not always analyzed with appropriate statistical methods. Here, we examine curve fitting methods for "hormetic" dose-response relationships where low and high doses of an effector produce opposite responses. We provide the full dataset used for modeling, and we provide the code for analyzing the dataset in SAS using two established mathematical models of hormesis, the Brain-Cousens model and the Cedergreen model. We show how to obtain and interpret curve parameters such as the ED50 that arise from modeling, and we discuss how curve parameters might change in a predictable manner when the conditions of the dose-response assay are altered. In addition to modeling the raw dataset that we provide, we also model the dataset after applying common normalization techniques, and we indicate how this affects the parameters that are associated with the fit curves. The Brain-Cousens and Cedergreen models that we used for curve fitting were similarly effective at capturing quantitative information about the biphasic dose-response relationships.

研究动机与目标

• 评估并比较Brain-Cousens模型与Cedergreen模型在拟合双相、非S型剂量-反应关系方面的表现。
• 为使用真实生化数据拟合曲线并解释参数提供一个全面的框架，适用于激素样响应。
• 研究归一化技术如何影响模型参数及其生物学解释。
• 探究关键激素样参数（如d、ymax、ED50）与实验条件（如底物浓度）之间的关系。

提出的方法

• 将Brain-Cousens模型（公式1–5）和Cedergreen模型（公式6–10）应用于原始生化数据集，其中效应物浓度为0.01–50 µM，底物浓度为0.25–10 µM。
• 使用SAS软件进行非线性回归拟合并提取参数，包括ED50、ymax、d（对照响应）和e（ED50下限）。
• 对原始数据和经常用归一化技术处理后的数据进行拟合，比较参数变化情况。
• 对不同底物浓度下的参数趋势进行分析，评估其一致性和生物学相关性。
• 通过图形和统计方法评估参数间关系（如d与ymax、f/a比值与ymax）的预测能力。
• 提供完整数据集（表A1）和SAS代码，以确保可重复性，并便于在分子系统中广泛推广使用。

实验结果

研究问题

• RQ1 Brain-Cousens模型与Cedergreen模型在拟合生化系统中双相、非S型剂量-反应曲线方面表现如何比较？
• RQ2 归一化技术如何影响激素样模型参数的估计值？
• RQ3 关键参数（如d、ymax、ED50、f/a比值）与底物浓度之间存在何种关系？
• RQ4 参数e与ED50的关系如何？其生物学可解释性如何？
• RQ5 参数a、f和f/a比值在多大程度上可预测激素样响应的大小（ymax）？

主要发现

• Brain-Cousens模型与Cedergreen模型均能有效捕捉生化数据集中双相剂量-反应关系的定量特征。
• 观察到对照响应（d）与最大刺激响应（ymax）之间存在强烈正相关，且始终满足d ≤ ymax。
• 在Cedergreen模型中，参数e比ED50低2.2–5.0倍；而在Brain-Cousens模型中，e比ED50低6–369倍，表明参数具有显著的模型依赖性差异。
• 本数据集中f/a比值与ymax大小无可靠关联，与植物研究中的先前报道相矛盾。
• 参数a、d、ED50、M、LDS、ymax和ymax%随底物浓度升高而持续增加，表明存在可预测的趋势。
• 归一化处理人为将部分参数设定为固定值，改变了其趋势并降低了可解释性，尤其在0.25 µM底物条件下，该处理使原本非激素样响应的实验条件被误判。