[论文解读] Modeling coupled transcription, translation and degradation and miRNA-based regulation of this process

Alexander N. Gorban, Andreï Zinovyev+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 26, 2012

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 4被引用 4

一句话总结

本文提出了一种简化版的化学动力学模型，用于描述转录、翻译和mRNA降解的耦合过程，通过使用凝聚状态和核糖体池变量来克服多聚核糖体的复杂性。该模型在核糖体丰富的假设下可解析求解，并揭示了内在的双稳态特性，预测即使在无细胞增殖的情况下，维持蛋白质合成也需达到最小核糖体阈值。

ABSTRACT

Protein synthesis is one of the most fundamental biological processes, which consumes a significant amount of cellular resources. Despite existence of multiple mathematical models of translation, varying in the level of mechanistical details, surprisingly, there is no basic and simple chemical kinetic model of this process, derived directly from the detailed kinetic model. One of the reasons for this is that the translation process is characterized by indefinite number of states, thanks to existence of polysomes. We bypass this difficulty by applying a trick consisting in lumping multiple states of translated mRNA into few dynamical variables and by introducing a variable describing the pool of translating ribosomes. The simplest model can be solved analytically under some assumptions. The basic and simple model can be extended, if necessary, to take into account various phenomena such as the interaction between translating ribosomes, limited amount of ribosomal units or regulation of translation by microRNA. The model can be used as a building block (translation module) for more complex models of cellular processes. We demonstrate the utility of the model in two examples. First, we determine the critical parameters of the single protein synthesis for the case when the ribosomal units are abundant. Second, we demonstrate intrinsic bi-stability in the dynamics of the ribosomal protein turnover and predict that a minimal number of ribosomes should pre-exists in a living cell to sustain its protein synthesis machinery, even in the absence of proliferation.

研究动机与目标

• 开发一个基本的、可解析求解的转录、翻译和mRNA降解动力学模型，尽管存在多聚核糖体的复杂性，仍能捕捉其关键动力学特性。
• 通过将已翻译的mRNA状态进行凝聚并追踪核糖体池，解决多聚核糖体中状态无限延伸的挑战。
• 将模型扩展以包含核糖体-核糖体相互作用、核糖体有限可用性以及miRNA介导的调控。
• 展示该模型作为更大规模细胞过程模拟中模块化组件的实用性。
• 研究在何种条件下蛋白质合成机器可在无细胞增殖的情况下仍能维持稳定。

提出的方法

• 将mRNA的多个核糖体结合状态凝聚为单一动态变量，以降低状态空间的复杂性。
• 引入一个独立的变量来表示正在翻译的核糖体池，以追踪翻译活性。
• 基于质量作用动力学，推导出描述转录、翻译和降解过程的常微分方程组。
• 应用简化假设，使在核糖体丰富的条件下，核心模型可实现解析求解。
• 将模型扩展以包含核糖体拥挤效应、核糖体有限可用性以及miRNA介导的mRNA降解。
• 利用该模型模拟动力学行为并分析稳定性，特别关注核糖体蛋白周转过程。

实验结果

研究问题

• RQ1 当核糖体单位充足时，哪些关键参数控制单个蛋白质的合成？
• RQ2 核糖体的可获得性如何影响蛋白质合成动力学的稳定性？
• RQ3 在内源性调控下，核糖体蛋白周转是否可能表现出内在的双稳态？
• RQ4 在无细胞增殖的情况下，维持蛋白质合成所需的最小核糖体水平是多少？
• RQ5 miRNA介导的调控如何整合进核心的转录-翻译-降解框架中？

主要发现

• 在核糖体丰富的假设下，该基本模型可实现解析求解，从而能够直接分析蛋白质合成的动力学行为。
• 该模型揭示了核糖体蛋白周转中的内在双稳态，表明在相同参数设置下可能存在多个稳定状态。
• 预测在无细胞增殖的情况下，维持蛋白质合成机器至少需要一定数量的预先存在的核糖体。
• 该模型成功捕捉了核糖体限制性和核糖体-核糖体相互作用对翻译效率的影响。
• 引入miRNA介导的调控是可行的，并可作为降解机制整合进该框架中。
• 该模型可作为稳健且可解析处理的模块，用于构建更大规模的细胞过程模型。