[论文解读] Modeling multi-cellular systems using sub-cellular elements

T. J. Newman|ArXiv.org|Apr 20, 2005

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 21被引用 33

一句话总结

本文提出了一种亚细胞单元（SCE）模型，用于模拟具有自适应细胞形状和灵活生物细节的大规模多细胞系统。通过将细胞视为受过阻尼朗之万动力学支配的相互作用单元集合，该模型避免了网格伪影，实现了动态细胞形态，并支持向偏微分方程（PDE）或离散细胞模型的粗粒化，为胚胎发生、肿瘤生长等复杂过程提供了一个可扩展的框架。

ABSTRACT

We introduce a model for describing the dynamics of large numbers of interacting cells. The fundamental dynamical variables in the model are sub-cellular elements, which interact with each other through phenomenological intra- and inter-cellular potentials. Advantages of the model include i) adaptive cell-shape dynamics, ii) flexible accommodation of additional intra-cellular biology, and iii) the absence of an underlying grid. We present here a detailed description of the model, and use successive mean-field approximations to connect it to more coarse-grained approaches, such as discrete cell-based algorithms and coupled partial differential equations. We also discuss efficient algorithms for encoding the model, and give an example of a simulation of an epithelial sheet. Given the biological flexibility of the model, we propose that it can be used effectively for modeling a range of multi-cellular processes, such as tumor dynamics and embryogenesis.

研究动机与目标

• 开发一种可扩展的计算框架，用于模拟具有动态形状和复杂生物相互作用的大量细胞群体。
• 通过引入灵活的基于单元的方法，克服基于网格模型的局限性（例如趋化性中的伪影）和粗粒化PDE模型的局限性（例如细胞分辨率的损失）。
• 在统一的模拟框架内整合细胞内过程，例如细胞骨架动力学、营养感应和细胞周期进展。
• 证明SCE模型可以系统性地粗粒化为既有的模型，如基于离散细胞的算法和耦合PDE模型，确保跨尺度的一致性。

提出的方法

• 将细胞建模为M个亚细胞单元（SCE）的集合，每个单元的位置矢量通过过阻尼朗之万动力学演化。
• 通过同一细胞内单元之间的势能函数V_intra(α_i, β_i)定义细胞内相互作用，通过不同细胞间单元之间的V_inter(α_i, β_j)定义细胞间相互作用。
• 引入与位置相关的噪声强度ν_i以模拟热涨落和生物变异性。
• 使用平均场近似将SCE模型与粗粒化描述（如连续细胞密度PDE和离散细胞基模型）联系起来。
• 实现高效的邻居查找与力计算算法，实现在无固定空间网格条件下的大规模三维系统模拟。
• 将模型扩展以包含细胞类型异质性、膜与细胞质单元、细胞外基质单元、通过格林函数实现的趋化性，以及通过单元生成和分裂实现的细胞周期进展。

实验结果

研究问题

• RQ1 无网格、基于单元的模型能否成功模拟具有自适应细胞形状动态的大规模多细胞系统？
• RQ2 如何将细胞内生物复杂性（如细胞骨架动力学和营养感应）整合到细胞级模拟框架中？
• RQ3 亚细胞单元模型在多大程度上可以系统性地粗粒化为既有的模型（如PDE或离散细胞模型）？
• RQ4 长程化学信号（如趋化性）与机械相互作用如何在统一的、无伪影的模拟框架中共存？
• RQ5 该模型能否在不破坏底层单元动力学的前提下，支持生物学上合理的细胞周期进展（包括生长和有丝分裂）？

主要发现

• 亚细胞单元模型成功模拟了具有自适应细胞形状且无底层网格的大规模上皮层动态，避免了基于格点模型中常见的网格伪影。
• 该模型支持灵活的生物扩展，包括区分膜与细胞质单元、细胞外基质建模，以及通过格林函数方法实现的趋化性信号传导。
• 平均场近似成功地将SCE模型与离散细胞基模型和连续PDE描述连接起来，验证了其在跨尺度上的一致性。
• 通过可变的噪声强度、细胞内与细胞间势能以及内部变量（如营养水平），该框架可实现细胞类型异质性。
• 通过生成新单元并施加阈值条件下的分离机制，可实现细胞生长与有丝分裂，从而支持肿瘤生长等增殖过程的模拟。
• 高效的数值算法使得在三维空间中对包含数万至数百万个细胞的系统进行模拟成为可能，展示了该框架在复杂生物过程中的可扩展性。