[论文解读] Modelling Breakage-Fusion-Bridge Cycles as a Stochastic Paper Folding Process

CD Greenman, SL Cooke+3 more|arXiv (Cornell University)|Nov 10, 2012

Algorithms and Data Compression参考文献 8被引用 4

一句话总结

本文将癌症基因组中的断裂-融合-桥接（BFB）循环建模为随机折纸过程，利用二维树和递归折叠序列表示结构演化。推导出n个循环时存在$2^{n(n-1)/2}$条不同的BFB演化路径，并建立了一个概率框架，从测序数据推断折叠位置、拷贝数扩增及演化可能性，从而实现对原发性癌症样本中复杂扩增子的重建。

ABSTRACT

Breakage-Fusion-Bridge cycles in cancer arise when a broken segment of DNA is duplicated and an end from each copy joined together. This structure then `unfolds' into a new piece of palindromic DNA. This is one mechanism responsible for the localised amplicons observed in cancer genome data. The process has parallels with paper folding sequences that arise when a piece of paper is folded several times and then unfolded. Here we adapt such methods to study the breakage-fusion-bridge structures in detail. We firstly consider discrete representations of this space with 2-d trees to demonstrate that there are 2^(n(n-1)/2) qualitatively distinct evolutions involving n breakage-fusion-bridge cycles. Secondly we consider the stochastic nature of the fold positions, to determine evolution likelihoods, and also describe how amplicons become localised. Finally we highlight these methods by inferring the evolution of breakage-fusion-bridge cycles with data from primary tissue cancer samples.

研究动机与目标

• 使用折纸序列原理对断裂-融合-桥接（BFB）循环在癌症基因组中的复杂结构演化进行建模。
• 利用二维树对BFB演化进行离散表示，以枚举定性上不同的演化路径。
• 在折叠位置中引入随机性，以计算BFB演化的似然性并预测拷贝数扩增。
• 从原发性癌症样本中的实验拷贝数谱型推断BFB循环的潜在折叠结构和演化历史。
• 建立一个数学框架，将基因组拷贝数谱型与BFB驱动扩增子中的折叠模式和断裂点分布相联系。

提出的方法

• 使用二维树表示BFB演化路径的离散空间，显示n个循环时存在$2^{n(n-1)/2}$条不同的演化路径。
• 应用类似于折纸的递归折叠序列，其中每次折叠对应一次DNA断裂与修复事件。
• 将BFB过程建模为马尔可夫长度过程$L_n$，其中$P(L_n|L_{n-1}) = \frac{1}{2L_{n-1}}$，且$0 \leq L_n \leq 2L_{n-1}$，以确保鞅性质$\mathbb{E}[L_n|L_{n-1}] = L_{n-1}$。
• 推导联合概率密度$P(L_1, \dots, L_n) = \frac{1}{2^n L \prod_{k=1}^{n-1} L_k}$，以建模BFB片段长度的随机演化。
• 引入函数$W_k(x,y) = \int_x^{2y} \frac{W_{k-1}(x,z)}{z} dz$，以递归计算跨循环的折叠存活概率。
• 利用拷贝数谱型和折叠数向量（cn, fn）将实验测序深度与预测的BFB折叠模式及扩增水平相联系。

实验结果

研究问题

• RQ1 n个BFB循环能产生多少条定性上不同的演化路径？
• RQ2 在随机断裂点选择的前提下，给定BFB折叠结构的随机似然性是多少？
• RQ3 BFB驱动扩增子中的拷贝数扩增如何与折叠次数及折叠序列相关？
• RQ4 能否从实验获得的拷贝数和测序深度数据中推断出BFB扩增子的潜在折叠结构？
• RQ5 BFB循环中最小片段长度的分布是什么？它如何影响早期折叠的存活？

主要发现

• 对于n个BFB循环，恰好存在$2^{n(n-1)/2}$条定性上不同的演化路径，这是由二维树表示的组合数学推导得出。
• 由于鞅性质$\mathbb{E}[L_n|L_{n-1}] = L_{n-1}$，BFB片段的期望长度在各轮循环中保持恒定，初始长度为$L$。
• 在N个BFB中，第$k^{\text{th}}$个BFB的最小长度为$x$的概率为$M_{k,N}(x,L) = \frac{1}{2^k L} W_k(x,L) \cdot \left(1 - \sum_{i=1}^{N-k} \frac{1}{2^i} W_i(x,x) \right)$，该公式结合了前向与后向存活概率。
• 函数$W_k(x,y)$满足递归积分方程$W_k(x,y) = \int_x^{2y} \frac{W_{k-1}(x,z)}{z} dz$，初始条件为$W_1(x,y) = \log(2y) - \log(x)$，从而可迭代计算折叠存活概率。
• 该模型预测，在BFB扩增子中，拷贝数最高的区域（如区域II）可达到最多18个拷贝，其中16个来自BFB重复，2个来自原始染色体拷贝，与观察到的测序深度谱型一致。
• 该模型成功地从真实原发性癌症数据中推断出BFB循环的折叠结构，预测的折叠位置与实验检测到的断裂点及拷贝数变化高度一致。