[论文解读] Modelling the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours

Chiara Villa, Mark A. J. Chaplain+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 18, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 98被引用 5

一句话总结

本研究构建了一个空间显式、表型结构化的数学模型，用于模拟血管化肿瘤，以探究由异常肿瘤血管系统驱动的氧气梯度如何诱导表型异质性。通过使用非局部抛物型偏微分方程（PDE）模拟细胞表型与氧气动力学——并基于临床D-OCT成像进行校准——研究发现，血管化水平直接控制表型多样性，血管化程度越高，表型异质性越强，且缺氧与增殖性细胞表型的空间分离现象越显著。

ABSTRACT

We present a mathematical study of the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours. Our study is based on formal asymptotic analysis and numerical simulations of a system of non-local parabolic equations that describes the phenotypic evolution of tumour cells and their nonlinear dynamic interactions with the oxygen, which is released from the intratumoural vascular network. Numerical simulations are carried out both in the case of arbitrary distributions of intratumour blood vessels and in the case where the intratumoural vascular network is reconstructed from clinical images obtained using dynamic optical coherence tomography. The results obtained support a more in-depth theoretical understanding of the eco-evolutionary process which underpins the emergence of phenotypic heterogeneity in vascularised tumours. In particular, our results offer a theoretical basis for empirical evidence indicating that the phenotypic properties of cancer cells in vascularised tumours vary with the distance from the blood vessels, and establish a relation between the degree of tumour tissue vascularisation and the level of intratumour phenotypic heterogeneity.

研究动机与目标

• 理解驱动血管化肿瘤表型异质性的生态-进化机制。
• 探究由异常肿瘤血管系统塑造的空间异质性氧气浓度，如何选择癌细胞的不同表型状态。
• 利用数学指数量化肿瘤组织血管化程度与瘤内表型多样性之间的关系。
• 将临床影像数据（D-OCT）整合进预测性数学框架，以模拟肿瘤微环境动力学。
• 为单次活检可能无法全面捕捉肿瘤表型多样性提供理论依据。

提出的方法

• 构建一组非局部抛物型PDE，用于模拟肿瘤细胞表型与氧气浓度的时空演化。
• 将细胞密度的表型结构化PDE与氧气的抛物型PDE耦合，包含表示瘤内血管的非均匀空间源项。
• 利用形式渐近分析，推导表型分布进化动态的解析洞察。
• 通过理想化与基于动态光学相干断层扫描（D-OCT）图像重建的临床血管网络，开展数值模拟。
• 使用多样性指数（如辛普森指数与均衡性）量化表型异质性，并将其与血管化水平关联。
• 放宽对氧气的准稳态假设，允许模型中氧气分布呈现动态、非平衡状态。

实验结果

研究问题

• RQ1 由异常肿瘤血管系统驱动的空间氧气浓度变化，如何导致肿瘤细胞中不同表型状态的出现？
• RQ2 肿瘤组织血管化程度与瘤内表型异质性水平之间存在何种定量关系？
• RQ3 临床重建的血管网络（来自D-OCT）如何影响肿瘤中表型变异的空间分布？
• RQ4 氧气可及性与细胞表型选择之间的生态-进化动态，在多大程度上塑造了血管化肿瘤中的表型多样性？
• RQ5 当模型扩展至更大肿瘤区域或不同癌症数据集时，其预测结果的鲁棒性如何？

主要发现

• 模型证实，远离血管的缺氧区域富含分裂缓慢、HIF-1表达的表型变异，而靠近血管的富氧区域则聚集着快速分裂、HIF水平较低的细胞。
• 数值模拟显示，血管化程度与瘤内表型异质性水平之间存在直接正相关关系，该关系通过辛普森多样性指数与均衡性指标得以量化。
• 模型预测表型异质性并非均匀分布，而是具有空间结构，围绕血管与缺氧区域形成明显的表型聚类。
• 形式渐近分析支持观察到的表型分离现象具有鲁棒性，表明在不同参数条件下，该动态仍保持结构稳定。
• 将D-OCT获取的血管图谱整合入模型，可实现对氧气梯度与表型分布模式的真实模拟，其结果与临床观察一致。
• 结果表明，临床肿瘤血管成像或可用于指导个性化抗癌治疗，通过预测表型多样性与耐药性特征。