[论文解读] Models of Disease Spectra

Iead Rezek, Christian F. Beckmann|arXiv (Cornell University)|Jul 19, 2012

Gaussian Processes and Bayesian Inference参考文献 25被引用 3

一句话总结

本文提出使用高斯过程（GP）回归来建模阿尔茨海默病（AD）进展过程中大脑激活的连续谱，以神经心理学评分（如MMSE、ACE）作为连续输入。通过直接将fMRI表型建模为这些评分的函数，该方法实现了对未观测行为状态的高分辨率、不确定性感知的大脑功能预测，揭示了神经退行性变的非线性模式，并识别出可提高预测置信度的最佳训练数据点。

ABSTRACT

Case vs control comparisons have been the classical approach to the study of neurological diseases. However, most patients will not fall cleanly into either group. Instead, clinicians will typically find patients that cannot be classified as having clearly progressed into the disease state. For those subjects, very little can be said about their brain function on the basis of analyses of group differences. To describe the intermediate brain function requires models that interpolate between the disease states. We have chosen Gaussian Processes (GP) regression to obtain a continuous spectrum of brain activation and to extract the unknown disease progression profile. Our models incorporate spatial distribution of measures of activation, e.g. the correlation of an fMRI trace with an input stimulus, and so constitute ultra-high multi-variate GP regressors. We applied GPs to model fMRI image phenotypes across Alzheimer's Disease (AD) behavioural measures, e.g. MMSE, ACE etc. scores, and obtained predictions at non-observed MMSE/ACE values. The overall model confirmed the known reduction in the spatial extent of activity in response to reading versus false-font stimulation. The predictive uncertainty indicated the worsening confidence intervals at behavioural scores distance from those used for GP training. Thus, the model indicated the type of patient (what behavioural score) that would need to included in the training data to improve models predictions.

研究动机与目标

• 克服传统病例对照fMRI研究将疾病阶段离散化并因数据分箱而丢失信息的局限性。
• 将大脑激活建模为神经心理学标志物（如MMSE和ACE）的连续函数，以反映阿尔茨海默病进展的真实谱系。
• 提供预测不确定性估计，以指导未来数据收集和队列设计，从而提高模型可靠性。
• 逆转典型的GP回归范式，从行为评分预测大脑功能而非反之，以揭示临床衰退的神经生理学原因。
• 实现对皮层各区域大脑激活模式最相关行为标志物的区域特异性识别。

提出的方法

• 使用高斯过程回归将高维fMRI图像表型建模为低维行为评分（如MMSE、ACE）的连续函数。
• 应用平方指数核以捕捉行为标志物与全脑大脑激活之间平滑的非线性依赖关系。
• 由于样本量较小（N=15），尽管已知存在偏差，仍采用留一法交叉验证进行模型验证。
• 将神经心理学评分视为连续、独立变量，以避免疾病阶段分箱导致的信息损失。
• 采用贝叶斯推断，为未见的行为评分提供预测分布和不确定性区间。
• 比较线性和非线性GP模型，以评估大脑区域中疾病进展的形态。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何将fMRI表型建模为神经心理学行为评分的连续函数，而非离散疾病组？
• RQ2 相对于MMSE和ACE评分，大脑激活变化在整个AD谱系中的形态是线性还是非线性？
• RQ3 预测不确定性如何随不同行为评分值而变化？应在何处收集新数据以提高模型准确性？
• RQ4 哪些大脑区域对认知功能变化表现出最敏感或最独特的反应，以及哪些行为标志物最能解释其激活模式？
• RQ5 能否通过反向GP回归方法——从行为评分预测大脑功能——揭示标准分类方法无法捕捉的因果神经生理趋势？

主要发现

• 非线性GP模型在整个大脑范围内的拟合效果显著优于线性模型，表明神经激活模式的疾病进展并非均匀线性。
• 尽管非线性模型总体表现更优，但在线性模型在颞叶表现更佳，表明与记忆相关的激活强度与MMSE表现呈线性相关。
• 行为评分超出训练数据范围时，预测不确定性增加，表明外推预测的置信度降低。
• 该模型识别出若纳入未来训练数据，可最大程度提升预测准确性的特定行为评分范围，从而实现数据驱动的研究设计。
• 该方法成功捕捉到对阅读与假字体刺激反应时激活范围减小的已知现象，验证了其生物学合理性。
• 该方法实现了对皮层各区域大脑激活模式最相关行为标志物的区域特异性识别，这是fMRI建模中此前未实现的新能力。