[论文解读] MolCRAFT: Structure-Based Drug Design in Continuous Parameter Space

Yanru Qu, Keyue Qiu+6 more|arXiv (Cornell University)|Apr 18, 2024

Computational Drug Discovery Methods被引用 9

一句话总结

MolCRAFT 引入基于连续参数空间的 SBDD 模型，并采用降噪采样策略，相对于基线实现了参考水平的 Vina 亲和力和更稳定的 3D 构象。

ABSTRACT

Generative models for structure-based drug design (SBDD) have shown promising results in recent years. Existing works mainly focus on how to generate molecules with higher binding affinity, ignoring the feasibility prerequisites for generated 3D poses and resulting in false positives. We conduct thorough studies on key factors of ill-conformational problems when applying autoregressive methods and diffusion to SBDD, including mode collapse and hybrid continuous-discrete space. In this paper, we introduce MolCRAFT, the first SBDD model that operates in the continuous parameter space, together with a novel noise reduced sampling strategy. Empirical results show that our model consistently achieves superior performance in binding affinity with more stable 3D structure, demonstrating our ability to accurately model interatomic interactions. To our best knowledge, MolCRAFT is the first to achieve reference-level Vina Scores (-6.59 kcal/mol) with comparable molecular size, outperforming other strong baselines by a wide margin (-0.84 kcal/mol). Code is available at https://github.com/AlgoMole/MolCRAFT.

研究动机与目标

• 通过检查自回归和扩散模型中的不良构象问题，识别并解决 SBDD 中的假阳性。
• 提出并实现 MolCRAFT，一个在连续参数空间中运行的统一的 SE-(3) 等变模型。
• 开发降噪的参数空间采样策略，以提高可行性和效率。
• 在 CrossDocked 数据集上对比强基线，展示最先进的结合亲和力与构象稳定性。

提出的方法

• 在完全连续的参数空间中对分子和蛋白质口袋进行建模，确保 SE-(3) 等变。
• 使用贝叶斯流网络框架对潜在参数进行连续更新，而非离散到连续的扩散。
• 在一个统一的参数向量中表示连续坐标和离散原子类型，在采样时应用连续噪声。
• 在参数空间引入降噪采样策略以降低方差并避免对离散原子类型的嘈杂采样。
• 用封闭形式的贝叶斯更新和与分子间相互作用对齐的目标分布来优化学习。

Figure 1 : Typical resulting implausible molecules from generative models. ( a ) Unusual 3-membered rings generated by AR, large fused rings with more than 7 atoms generated by diffusion models. ( b ) Examples of steric clashes by FLAG, and other ligand undergoing significant conformational rearrang

实验结果

研究问题

• RQ1 MolCRAFT 能否缓解自回归 SBDD 模型中观察到的模式崩溃和不良构象输出？
• RQ2 相对于混合连续-离散扩散方法，连续参数空间生成是否提高了 3D 构象的可行性和对接的真实感？
• RQ3 与自回归和扩散基线相比，MolCRAFT 在结合亲和力、构象稳定性和药物样性质方面的表现如何？

主要发现

• MolCRAFT 在相当的分子尺寸上达到参考水平的 Vina 分数 -6.59 kcal/mol，优于基线。
• MolCRAFT 在结合复合物中提供更好的构象稳定性和更少的立体冲突，重新对接后RMSD有所改善。
• 该模型展示出更高的抽样效率，能够以约 30 倍的加速生成完整分子，并具有高的生成成功率。
• MolCRAFT 捕捉到多样的子结构键长/角度模态，相对于自回归模型减少模态崩溃。
• 实验表明 MolCRAFT 能够有效从蛋白-配体分布中学习结合动力学，在若干指标上接近参考水平的表现。

Figure 2 : Bond length distribution of reference and generated molecules by autoregressive models (upper row) and non-autoregressive models (lower row) for top-5 frequent bond types.