[论文解读] Most Permissive Semantics of Boolean Networks

Thomas Chatain, Stefan Haar+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 30, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 16被引用 5

一句话总结

本文提出了布尔网络（BNs）最宽松的语义，这是一种新颖的更新模式，能够捕捉通过多值或ODE精细化模型实现的所有行为。该语义显著提升了计算可处理性，同时保证了对生物动力学的正确抽象：对于局部单调的BNs，可达性问题处于P类；否则处于P^NP类；而吸引子检测在单调情况下处于coNP类，一般情况下处于coNP^coNP类——相比传统更新模式的PSPACE-完全性，这是重大改进。

ABSTRACT

As shown in (http://dx.doi.org/10.1101/2020.03.22.998377), the usual update modes of Boolean networks (BNs), including synchronous and (generalized) asynchronous, fail to capture behaviors introduced by multivalued refinements. Thus, update modes do not allow a correct abstract reasoning on dynamics of biological systems, as they may lead to reject valid BN models.This technical report lists the main definitions and properties of the most permissive semantics of BNs introduced in http://dx.doi.org/10.1101/2020.03.22.998377. This semantics meets with a correct abstraction of any multivalued refinements, with any update mode. It subsumes all the usual updating modes, while enabling new behaviors achievable by more concrete models. Moreover, it appears that classical dynamical analyzes of reachability and attractors have a simpler computational complexity:- reachability can be assessed in a polynomial number of iterations. The computation of iterations is in NP in the very general case, and is linear when local functions are monotonic, or with some usual representations of functions of BNs (binary decision diagrams, Petri nets, automata networks, etc.). Thus, reachability is in P with locally-monotonic BNs, and P$^{ ext{NP}}$ otherwise (instead of being PSPACE-complete with update modes);- deciding wherever a configuration belongs to an attractor is in coNP with locally-monotonic BNs, and coNP$^{ ext{coNP}}$ otherwise (instead of PSPACE-complete with update modes).Furthermore, we demonstrate that the semantics completely captures any behavior achievable with any multilevel or ODE refinement of the BN; and the semantics is minimal with respect to this model refinement criteria: to any most permissive trajectory, there exists a multilevel refinement of the BN which can reproduce it.In brief, the most permissive semantics of BNs enables a correct abstract reasoning on dynamics of BNs, with a greater tractability than previously introduced update modes.

研究动机与目标

• 为解决标准更新模式（如同步、异步）在布尔网络中的局限性，这些模式无法捕捉多值或ODE精细化模型中的行为。
• 开发一种语义，其涵盖所有标准更新模式，同时支持从精细化模型中产生的新且更真实的动力学行为。
• 确保该语义在模型精细化意义下是最小的，即其允许的每条轨迹均可由某个多级精细化模型再现。
• 与传统更新模式相比，降低关键动力学分析（如可达性和吸引子检测）的计算复杂度。
• 提供一个形式化框架，实现对生物网络动力学的正确且可处理的抽象推理。

提出的方法

• 引入四值状态空间（0, 1, ↗, ↘）以表示组件状态的动态不确定性，从而对所有可能的二值解释进行过度近似。
• 定义最宽松的转移关系：若当前状态的任意二值解释在局部函数下产生1，则组件可转移至↗；若任意解释产生0，则可转移至↘。
• 利用状态空间中的超立方体（以*作为通配符）表示在动力学下封闭的状态集合。
• 通过BN函数对包含某一状态配置的最小超立方体进行闭包运算，来刻画可达性。
• 将吸引子定义为在动力学下封闭的最小超立方体，确保其包含彼此可达的所有配置。
• 通过利用超立方体的结构及局部函数的单调性特性，降低可达性和吸引子检测的复杂度。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否为布尔网络定义一种语义，使其能捕捉通过多值或ODE精细化模型所能实现的所有行为？
• RQ2 这种语义是否相比标准更新模式，使可达性和吸引子的计算分析更加高效？
• RQ3 该语义是否在最小性意义上成立，即其允许的每条轨迹均可由某个具体精细化模型实现？
• RQ4 与传统更新模式相比，该语义下可达性和吸引子检测的计算复杂度如何变化？
• RQ5 最宽松语义下的吸引子能否被表征为在BN函数下封闭的最小超立方体？

主要发现

• 在最宽松语义下，对于局部单调的BNs，可达性问题可在多项式时间内求解；在一般情况下，其复杂度为P^NP类，相比传统更新模式的PSPACE-完全性，有显著提升。
• 判断某一配置是否属于吸引子，在局部单调BNs中处于coNP类，一般情况下处于coNP^coNP类，再次相比传统方法的PSPACE-完全性，实现重大复杂度降低。
• 该语义完全捕捉了通过任何多级或ODE精细化模型所能实现的所有行为，确保不会遗漏任何有效动力学。
• 对于最宽松语义中的每条轨迹，均存在一个BN的多级精细化模型可重现该轨迹，从而证明其在精细化标准下的最小性。
• 最宽松语义下的吸引子恰好对应于在BN函数下封闭的最小超立方体，提供了清晰的几何表征。
• 该语义涵盖了所有标准更新模式（同步、异步、广义异步），同时支持额外的、更真实的动力学行为。