[论文解读] Motif Identification using CNN-based Pairwise Subsequence Alignment Score Prediction

Ethan Jacob Moyer, Anup Das|arXiv (Cornell University)|Jan 21, 2021

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 25被引用 4

一句话总结

该论文提出一种1D卷积神经网络（CNN）模型，通过基于Jaccard指数的新型$S_{\theta}$度量，预测DNA k-mer与基序模式之间的成对对齐得分，以评估基序定位的准确性。该模型在最干净的数据集中以1个碱基对的步长实现了99.3%的前15名基序识别准确率，展示了在检测生物相关调控区域方面的高精度。

ABSTRACT

A common problem in bioinformatics is related to identifying gene regulatory regions marked by relatively high frequencies of motifs, or deoxyribonucleic acid sequences that often code for transcription and enhancer proteins. Predicting alignment scores between subsequence k-mers and a given motif enables the identification of candidate regulatory regions in a gene, which correspond to the transcription of these proteins. We propose a one-dimensional (1-D) Convolution Neural Network trained on k-mer formatted sequences interspaced with the given motif pattern to predict pairwise alignment scores between the consensus motif and subsequence k-mers. Our model consists of fifteen layers with three rounds of a one-dimensional convolution layer, a batch normalization layer, a dense layer, and a 1-D maximum pooling layer. We train the model using mean squared error loss on four different data sets each with a different motif pattern randomly inserted in DNA sequences: the first three data sets have zero, one, and two mutations applied on each inserted motif, and the fourth data set represents the inserted motif as a position-specific probability matrix. We use a novel proposed metric in order to evaluate the model's performance, $S_α$, which is based on the Jaccard Index. We use 10-fold cross validation to evaluate out model. Using $S_α$, we measure the accuracy of the model by identifying the 15 highest-scoring 15-mer indices of the predicted scores that agree with that of the actual scores within a selected $α$ region. For the best performing data set, our results indicate on average 99.3% of the top 15 motifs were identified correctly within a one base pair stride ($α= 1$) in the out of sample data. To the best of our knowledge, this is a novel approach that illustrates how data formatted in an intelligent way can be extrapolated using machine learning.

研究动机与目标

• 通过使用深度学习预测DNA k-mer与基序模式之间的成对对齐得分，提升基因调控区域中的基序识别。
• 解决在突变率可变且基序以概率表示的序列中检测生物显著基序的挑战。
• 开发一种新型评估度量$S_{\alpha}$，以捕捉得分最高的k-mer的位置准确性，克服标准均方误差（MSE）在回归任务中的局限性。
• 证明智能数据格式化可有效实现基序模式的外推，即使在复杂或突变的基序中，1D CNN也能保持高性能。

提出的方法

• 15层1D CNN架构通过三轮1D卷积、批量归一化、全连接层和1D最大池化处理夹杂基序模式的k-mer序列。
• 模型在四个合成数据集上使用均方误差（MSE）损失进行训练：一个无突变数据集、一个含一个突变的数据集、一个含两个突变的数据集，以及一个使用位置特异性概率矩阵（PPM）的数据集。
• 每个数据样本由1,000 bp序列中提取的986个重叠15-mer组成，对齐得分通过BioPython的局部对齐算法计算。
• $S_{\alpha}$度量通过计算前15名预测15-mer索引与实际基序定位索引在$\alpha$-碱基对窗口内的Jaccard相似性来评估模型性能。
• 采用10折交叉验证评估模型的泛化性能，确保在不同基序模式和突变水平下的鲁棒性。

实验结果

研究问题

• RQ1 1D CNN是否能在基序发生突变或以概率形式表示时，仍有效预测DNA k-mer与基序模式之间的成对对齐得分？
• RQ2 $S_{\alpha}$度量如何优于标准回归度量（如MSE）来评估基序定位的准确性？
• RQ3 随着基序复杂度增加（如多重突变或PPM表示），模型性能下降的程度如何？
• RQ4 当每个序列中基序频率变化时，模型在识别前15名得分15-mer方面是否仍保持高精度？

主要发现

• 在最干净的数据集（无突变）中，模型在$S_{1}$度量上平均达到99.3%，表明99.3%的前15名预测15-mer在1个碱基对范围内与实际基序位置对齐。
• $S_{\alpha}$度量随$\alpha$单调递增，表明允许较小的误差范围可提升召回率而不损失精度。
• 在基于PPM的数据集中性能显著下降，表明概率性基序模式比确定性或突变的共识基序更难检测。
• 当$\alpha > 5$时，模型的准确率趋于平稳，表明在此范围之外，增加误差容限对正确识别基序位置的收益递减。
• $S_{\alpha}$度量在捕捉位置准确性方面优于MSE，尤其在高精度基序检测任务中，此时排名和定位的重要性超过得分回归。