[论文解读] Multi-bit information storage by multisite phosphorylation

Matthew Thomson, Jeremy Gunawardena|ArXiv.org|Jun 26, 2007

DNA and Biological Computing参考文献 53被引用 7

一句话总结

本文表明，多部位磷酸化系统可通过多稳态存储多位信息，对于 n 个磷酸化位点，最多可存在 ⌊(n+2)/2⌋ 个不同的稳态。通过分析一种无显式反馈的分布式、顺序性磷酸化-去磷酸化循环，作者发现，在生理条件下——尤其是底物过量且催化效率在低和高之间交替时——多稳态成为主导，从而实现至少 log₂⌊(n+2)/2⌋ 位的信息存储能力。

ABSTRACT

Cells store information in DNA and in stable programs of gene expression, which thereby implement forms of long-term cellular memory. Cells must also possess short-term forms of information storage, implemented post-translationally, to transduce and interpret external signals. CaMKII, for instance, is thought to implement a one-bit (bistable) short-term memory required for learning at post-synaptic densities. Here we show by mathematical analysis that multisite protein phosphorylation, which is ubiquitous in all eukaryotic signalling pathways, exhibits multistability for which the maximal number of steady states increases with the number of sites. If there are n sites, the maximal information storage capacity is at least log_2 (n+2)/2 bits when n is even and log_2 (n+1)/2 bits when n is odd. Furthermore, when substrate is in excess, enzyme saturation together with an alternating low/high pattern in the site-specific relative catalytic efficiencies, enriches for multistability. That is, within physiologically plausible ranges for parameters, multistability becomes more likely than monostability. We discuss the experimental challenges in pursuing these predictions and in determining the biological role of short-term information storage.

研究动机与目标

• 研究多部位磷酸化系统是否可在无显式反馈回路的情况下支持多位信息存储。
• 确定此类系统表现出多稳态而非单稳态的条件。
• 识别有利于在生理上合理范围内的多稳态的参数区域（例如，酶饱和、交替的催化效率）
• 建立数学框架，以预测多部位磷酸化网络中的稳态数量。
• 探讨翻译后多位记忆在细胞信号转导和神经元可塑性中的生物学相关性。

提出的方法

• 建立了 n 个位点上分布式、顺序性磷酸化与去磷酸化的数学模型，不包含显式正反馈。
• 通过分析所得质量作用动力学系统的稳态，推导出多个稳定状态存在的条件。
• 应用斯多姆定理（Sturm’s Theorem）以确定稳态多项式正根的数量，该数量对应于稳态的数量。
• 通过归纳法构建速率常数，以实现任意数量的稳态，从而证明信息容量的理论上限。
• 利用 little b 计算框架进行数值模拟，以验证分析预测并探索动态行为。
• 探索参数空间，识别出有利于多稳态而非单稳态的条件，尤其是底物过量、酶饱和以及交替的位点特异性催化效率。

实验结果

研究问题

• RQ1 多部位磷酸化系统是否能表现出多稳态，从而实现超过一位信息的存储？
• RQ2 此类系统中多稳态出现所需的最简生化条件是什么（例如，酶饱和、催化效率模式）？
• RQ3 磷酸化位点的数量与最大稳态数量之间的关系如何，进而影响信息存储容量？
• RQ4 在生物上合理的参数值下，多稳态是否比单稳态更可能出现？
• RQ5 是否可通过调节激酶或磷酸酶活性，将系统在不同稳定状态之间切换，从而实现可编程记忆？

主要发现

• 在具有 n 个位点的多部位磷酸化系统中，最大稳态数量至少为 ⌊(n+2)/2⌋，对应于至少 log₂⌊(n+2)/2⌋ 位的理论信息存储容量。
• 当底物过量、酶饱和，且位点特异性催化效率呈现交替的低/高模式时，在生理参数范围内，多稳态比单稳态更可能出现。
• 通过调节激酶或磷酸酶活性，系统可在不同稳定状态之间切换，从而实现对存储信息的动态控制。
• 数学分析证明，即使没有显式反馈回路，仅依靠分布式和顺序性修饰动力学，多稳态也是可能的。
• 对于较大的 n，多稳态的条件极为复杂，难以通过解析方法计算，这从斯多姆定理条件的复杂性增加中得到证实。
• 数值模拟结果证实，系统可实现多个稳定状态，并表现出全或无响应，与多位记忆机制一致。