[论文解读] Multi-cancer molecular signatures and their interrelationships

Wei‐Yi Cheng, Tai-Hsien Ou Yang+4 more|arXiv (Cornell University)|Jun 11, 2013

Epigenetics and DNA Methylation参考文献 26被引用 8

一句话总结

本研究利用数据挖掘算法对 The Cancer Genome Atlas (TCGA) pancan12 数据集中的 12 种癌症类型进行分析，识别出 18 个泛癌分子特征——涵盖 mRNA、microRNA、DNA 甲基化和蛋白质活性——这些特征跨越多种分子层。主要贡献在于发现了保守的分子模式，包括已知的癌症特征如有丝分裂染色体不稳定（CIN）、间质转化（MES）和免疫细胞募集（LYM），以及新型特征如血管生成（END）和扩增子相关吸引子，表明不同癌症之间存在共享的生物学机制，具有开发多癌种诊断和治疗策略的潜力。

ABSTRACT

Although cancer is known to be characterized by several unifying biological hallmarks, systems biology has had limited success in identifying molecular signatures present in in all types of cancer. The current availability of rich data sets from many different cancer types provides an opportunity for thorough computational data mining in search of such common patterns. Here we report the identification of 18 "pan-cancer" molecular signatures resulting from analysis of data sets containing values from mRNA expression, microRNA expression, DNA methylation, and protein activity, from twelve different cancer types. The membership of many of these signatures points to particular biological mechanisms related to cancer progression, suggesting that they represent important attributes of cancer in need of being elucidated for potential applications in diagnostic, prognostic and therapeutic products applicable to multiple cancer types.

研究动机与目标

• 利用大规模多组学数据，识别多种癌症类型中的共同分子模式。
• 发现独立于癌症亚型分类的泛癌分子特征。
• 确定这些特征是否反映与癌症进展相关的根本生物学过程。
• 提供一份全面的保守分子特征列表，以供后续生物学和临床研究。
• 推动基于共享分子机制的多癌种诊断、预后和治疗工具的开发。

提出的方法

• 将迭代式数据挖掘算法应用于 TCGA 中 12 种癌症类型的 mRNA、microRNA、DNA 甲基化和蛋白质活性数据，识别出吸引子元基因（coordinated molecular patterns）。
• 使用特征强度度量对最显著的泛癌特征进行排序和验证，确保其在不同数据集中的稳健性。
• 通过多个基因或标志物的协同表达识别特征，且对先前的生物学假设约束最小。
• 确认了既往报道的特征（如 CIN、MES、LYM）的存在，并发现了新特征，包括基因组共定位特征如 chr8q24.3 扩增子和 MHC II 类基因簇。
• 利用 Synapse 托管的数据生成每个特征的共识排序基因列表，以促进社区访问和验证。
• 采用系统生物学方法，聚焦于协同表达模式，不依赖样本分类或预定义通路。

实验结果

研究问题

• RQ1 在多种癌症类型中，哪些分子特征在独立于组织学亚型的情况下持续存在？
• RQ2 所识别的泛癌特征是否对应于已知的癌症生物学特征，如染色体不稳定或免疫浸润？
• RQ3 能否通过无监督数据挖掘在多种癌症中检测到新型分子特征，如与血管生成或特定扩增子相关的特征？
• RQ4 这些特征在不同分子层（mRNA、miRNA、甲基化、蛋白质活性）中的强度如何比较？
• RQ5 这些特征能否作为开发多癌种诊断或治疗应用的基础？

主要发现

• 本研究识别出 18 个泛癌分子特征，包括 15 个吸引子元基因和 3 个基因组共定位特征，如 chr8q24.3 扩增子和 MHC II 类基因簇。
• 三个既往报道的特征——CIN（有丝分裂染色体不稳定）、MES（间质转化）和 LYM（淋巴细胞特异性免疫募集）——在全部 18 个特征中强度最高，证实其在泛癌中的相关性。
• 发现一种新的内皮相关特征（END），与血管生成相关，并与 VEGFR2 和 CD34 等标志物协同表达。
• MHC II 类基因簇和 GIMAP 基因簇特征与 LYM 元基因强烈相关，提示共享的免疫微环境调控机制。
• 泛癌 chr8q24.3 扩增子被确认为占主导地位的吸引子元基因，具有高特征强度，并在多种癌症中保持一致的协同表达。
• 排名靠前的 miRNA 吸引子包括 mir-509（得分 0.899）、mir-144（0.890）和 mir-127（0.854），表明 miRNA 在癌症中存在协调调控。