[论文解读] Multi-modality in gene regulatory networks with slow gene binding

M. Ali Al-Radhawi, Domitilla Del Vecchio+1 more|arXiv (Cornell University)|May 5, 2017

Gene Regulatory Network Analysis被引用 3

一句话总结

本文提出一种奇异摄动框架，用于解析刻画转录因子结合缓慢的基因调控网络中的平稳分布，表明这些分布表现为泊松分布的混合形式。该方法揭示了随机性如何诱导多模态性与非遗传异质性——这些现象在确定性模型中并不存在，尤其在启动子动力学缓慢时更为显著，为切换开关和转分化网络中的转录爆发及表型多样性提供了严格的理论解释。

ABSTRACT

The choice between deterministic and stochastic modeling can lead to dramatically different theoretical conclusions regarding the steady state behavior of a gene regulatory network (GRN). This is particularly interesting when low-molecular counts and slow TF-gene binding/unbinding lead to the emergence of new phenotypes in the stochastic model that are not reflected in the corresponding deterministic model. This work uncovers a mechanism that underlies this emergence of multiple modes under slow slow promoter kinetics, and studies it theoretically. Mathematical tools from singular perturbation theory are employed in order to analytically characterize stationary distributions of Chemical Master Equations for GRN's, in the limit of slow switching, as a mixture of Poisson distributions This approach, which may be interpreted as a finite-dimensional reduction of a countable Markov chain, offers a rigorous framework to explain phenomena such as non-genetic population heterogeneity and transcriptional bursting. As illustrations, the theory is used in order to tease out the role of cooperative binding in stochastic models in comparison to deterministic models, and applications are given to various model systems, including isolated or populations of toggle switches and a trans-differentiation network.

研究动机与目标

• 解决基因调控网络（GRNs）中确定性模型与随机模型之间的差异，特别是在分子数量较少且转录因子（TF）-基因结合缓慢导致稳态行为分歧的情况下。
• 解释在随机GRNs中出现的多模态平稳分布，这些现象在确定性模型中无法捕捉，尤其是在启动子动力学缓慢时。
• 为在启动子状态切换缓慢的极限下，化学主方程（CME）的平稳分布建立严谨的解析方法。
• 阐明协同结合在生成随机框架中非遗传种群异质性与转录爆发中的作用，并与确定性框架下的预测进行对比。
• 将该理论框架应用于具体生物系统，包括孤立的和种群水平的切换开关以及转分化网络。

提出的方法

• 采用奇异摄动理论分析具有缓慢TF-基因结合动力学的GRNs的化学主方程（CME）。
• 通过分离启动子状态转换中的快慢时间尺度，对CME所基于的可数马尔可夫链进行有限维降维。
• 将完整CME的平稳分布近似为多个泊松分布的混合，每个分布对应一个慢速启动子状态。
• 利用此分解，在慢速切换极限下对系统进行多模态行为的解析表征。
• 将该框架应用于研究协同结合效应，并用于建模切换开关和转分化网络等系统。
• 通过理论一致性检验及与已知随机现象（如转录爆发）的比较，验证分析结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 缓慢的TF-基因结合动力学如何导致基因调控网络平稳分布的多模态性，即使确定性模型预测仅存在单一稳态？
• RQ2 随机性通过何种数学机制在GRNs中生成非遗传种群异质性？其与确定性预测有何不同？
• RQ3 协同结合在随机GRNs中如何改变平稳分布，与确定性模型相比有何差异？
• RQ4 如何通过有限维降维方法，对具有缓慢启动子切换的化学主方程的平稳分布进行解析近似？
• RQ5 该框架在多大程度上能够解释切换开关和转分化网络中的转录爆发与表型多样性？

主要发现

• 具有缓慢启动子动力学的基因调控网络的平稳分布被严格证明为多个泊松分布的混合，每个分布对应一个特定的启动子状态。
• 该混合结构解释了随机模型中多峰态的出现——这一现象在对应的确定性模型中并不存在。
• 该框架严格确立了：即使在无反馈或协同结合的情况下，缓慢的切换动力学仍可导致非遗传种群异质性。
• 该方法成功将转录爆发解释为缓慢启动子转换的后果，为这一广泛观测到的现象提供了理论基础。
• 该理论揭示：协同结合在随机模型中增强多模态性，但在确定性模型中影响较弱，凸显了两类模型预测的关键差异。
• 该方法在切换开关和转分化网络等模型系统上得到验证，能准确解释复杂的多稳态与爆发行为。