[论文解读] Multi-State Perfect Phylogeny Mixture Deconvolution and Applications to Cancer Sequencing

Mohammed El-Kebir, Gryte Satas+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 9, 2016

Cancer Genomics and Diagnostics参考文献 27被引用 4

一句话总结

本文提出了一种新颖的计算框架，用于从体细胞肿瘤测序数据重建多状态完美分支树，同时建模复杂的体细胞改变，如拷贝数异常（CNAs）和单核苷酸变异（SNVs）。该研究将多状态完美分支树混合去卷积问题形式化，并证明其为 NP-完全问题，开发了一种算法以在分支分类约束下枚举有效树，并在模拟和真实癌症数据集上展示了高精度，且随着样本数量增加，解的模糊性逐渐降低。

ABSTRACT

The reconstruction of phylogenetic trees from mixed populations has become important in the study of cancer evolution, as sequencing is often performed on bulk tumor tissue containing mixed populations of cells. Recent work has shown how to reconstruct a perfect phylogeny tree from samples that contain mixtures of two-state characters, where each character/locus is either mutated or not. However, most cancers contain more complex mutations, such as copy-number aberrations, that exhibit more than two states. We formulate the Multi-State Perfect Phylogeny Mixture Deconvolution Problem of reconstructing a multi-state perfect phylogeny tree given mixtures of the leaves of the tree. We characterize the solutions of this problem as a restricted class of spanning trees in a graph constructed from the input data, and prove that the problem is NP-complete. We derive an algorithm to enumerate such trees in the important special case of cladisitic characters, where the ordering of the states of each character is given. We apply our algorithm to simulated data and to two cancer datasets. On simulated data, we find that for a small number of samples, the Multi-State Perfect Phylogeny Mixture Deconvolution Problem often has many solutions, but that this ambiguity declines quickly as the number of samples increases. On real data, we recover copy-neutral loss of heterozygosity, single-copy amplification and single-copy deletion events, as well as their interactions with single-nucleotide variants.

研究动机与目标

• 为解决现有两状态完美分支树模型在捕捉由拷贝数异常（CNAs）等多状态突变驱动的复杂癌症演化方面的局限性。
• 开发一种计算框架，从混合的肿瘤细胞群体中重建多状态完美分支树，其中仅能观测到体细胞测序数据（变异等位基因频率）。
• 表征该问题的解空间为导出图中的受限生成树，从而实现对可能进化树的系统性枚举。
• 在模拟数据和真实癌症数据集上评估该方法，证明其能够恢复如 LOH、SCD、SCA 等具有生物学意义的事件及其与 SNVs 的相互作用。

提出的方法

• 将多状态完美分支树混合去卷积问题形式化为从变异等位基因频率（VAF）数据导出图中的受限生成树枚举任务。
• 将每种突变事件（SNV、LOH、SCD、SCA）建模为独立的状态树，每棵状态树定义一个关于混合比例与观测 VAF 的线性方程组。
• 为每棵状态树推导出 VAF 的区间约束，从而基于观测到的突变频率过滤掉生物学上不可行的解。
• 应用组合算法在分支分类假设（即有序状态转变）下枚举所有有效生成树，利用弦图理论中的受限三角剖分技术。
• 采用基于图的表示方法，其中顶点对应细胞群体，边表示进化转变，解受观测 VAF 的约束。
• 使用概率模型估计混合物中每种细胞类型的占比，基于从状态树导出的线性系统。

实验结果

研究问题

• RQ1 当突变表现出超过两种状态（如拷贝数异常中）时，能否从体细胞肿瘤测序数据中重建多状态完美分支树？
• RQ2 混合去卷积问题的解的数量如何随样本数量变化？模糊性是否随数据量增加而减少？
• RQ3 所提出的方法能否在真实癌症数据集中准确恢复已知的生物学事件，如拷贝数中性杂合性缺失（LOH）、单拷贝缺失（SCD）和单拷贝扩增（SCA）？
• RQ4 解空间的结构与重建进化树的生物学合理性之间存在何种关系？
• RQ5 SNVs 与 CNAs 之间的相互作用如何影响从混合数据中识别真实系统发育树的可辨识性？

主要发现

• 在样本数量较少的模拟数据中，该问题表现出高度模糊性，存在大量可能的解，但随着样本数量增加，模糊性迅速降低。
• 在 VAF 无误差的模拟数据中，该方法在多数情况下成功恢复了真实系统发育树，尤其在样本数量增加时表现更优。
• 在真实癌症数据集中，该方法成功恢复了已知的生物学事件，包括拷贝数中性 LOH、SCD、SCA 及其与 SNVs 的相互作用。
• 对于真实肿瘤样本（如 A22），解空间可能较大（例如，存在 24,288 棵不同的树），但该方法识别出了跨解的一致核心进化关系。
• 即使在存在复杂 CNA 事件的情况下，该方法仍能识别出具有生物学合理性的进化情景，且 VAF 约束有效过滤了不合理的树。
• 该算法对噪声数据具有鲁棒性，即使在中等噪声水平下，运行时间和解的数量仍保持可控。