[论文解读] Multiple pattern matching: A Markov chain approach

Manuel E. Lladser, Meredith D. Betterton+1 more|ArXiv.org|Apr 24, 2007

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 62被引用 3

一句话总结

本文提出了一种基于有限自动机的统一马尔可夫链嵌入框架，用于分析由无记忆信源生成的随机字符串中多个模式（尤其是相关联的RNA结构基序）的概率。通过将模式匹配建模为自动机上的马尔可夫过程，该方法能够精确计算出现概率、首次通过时间以及频率分布，并利用生成函数和部分分式分解推导出渐近结果。

ABSTRACT

RNA motifs typically consist of short, modular patterns that include base pairs formed within and between modules. Estimating the abundance of these patterns is of fundamental importance for assessing the statistical significance of matches in genomewide searches, and for predicting whether a given function has evolved many times in different species or arose from a single common ancestor. In this manuscript, we review in an integrated and self-contained manner some basic concepts of automata theory, generating functions and transfer matrix methods that are relevant to pattern analysis in biological sequences. We formalize, in a general framework, the concept of Markov chain embedding to analyze patterns in random strings produced by a memoryless source. This conceptualization, together with the capability of automata to recognize complicated patterns, allows a systematic analysis of problems related to the occurrence and frequency of patterns in random strings. The applications we present focus on the concept of synchronization of automata, as well as automata used to search for a finite number of keywords (including sets of patterns generated according to base pairing rules) in a general text.

研究动机与目标

• 开发一种通用的数学框架，用于计算随机生物序列中多个模式出现的概率。
• 解决具有结构相关性的RNA基序（如碱基配对模块）的统计显著性问题。
• 将自动机理论、生成函数与马尔可夫链的离散方法统一为一种连贯的模式分析方法。
• 为模式的首次通过时间和频率分布提供精确的解析解，避免计算成本高昂的蒙特卡洛模拟。
• 将该框架扩展至处理独立与相关联的模式，包括具有长程依赖关系的模块化RNA基序。

提出的方法

• 构建确定性有限自动机（DFAs），以识别目标模式，包括具有碱基配对约束的复合模式与模块化模式。
• 通过定义马尔可夫链，使随机文本生成过程嵌入自动机中，其中状态转移遵循无记忆信源的独立同分布符号概率。
• 使用转移矩阵方法与生成函数，计算模式出现时间的概率生成函数。
• 应用部分分式分解，提取首次通过时间分布的渐近表达式，如 $\text{Prob}[T=n] \sim c_2 \cdot n^2 / 2^n$。
• 利用自动机的同步性与状态聚合技术，建模多重关键词搜索及相关联的模块化模式。
• 通过递归状态转移推导出模式出现次数的期望值以及在 $n$ 个字符后首次出现的概率的显式公式。

实验结果

研究问题

• RQ1 在由无记忆信源生成的随机字符串中，给定模式集合在第 $n$ 个字符后首次出现的精确概率是多少？
• RQ2 如何在不依赖模拟的前提下，对长度为 $n$ 的随机字符串中多个模式的频率进行解析计算？
• RQ3 由两个关键词组成的复合模式的首次通过时间的渐近分布是什么？
• RQ4 如何对通过碱基配对规则关联的子模式构成的相关联模块化模式进行建模，并计算其出现概率？
• RQ5 该马尔可夫链嵌入框架能否扩展至处理非i.i.d.模型，如马尔可夫模型或隐马尔可夫模型？

主要发现

• 在随机字符串中，模式的首次通过时间分布表现出渐近行为 $\text{Prob}[T=n] \sim c_2 \cdot n^2 / 2^n$，其中 $c_2$ 是由生成函数的部分分式分解导出的可计算常数。
• 复合模式（如两个关键词）首次在 $n$ 个字符后出现的概率，可利用嵌入在自动机上的马尔可夫链的转移矩阵精确计算。
• 随机字符串中模式出现次数的期望值，可从该模式出现过程的生成函数中推导得出。
• 对于具有碱基配对约束的模块化模式，该框架可计算其在随机序列中出现的渐近频率分布。
• 与蒙特卡洛模拟相比，该方法通过实现对罕见事件的精确解析计算，显著提升了低 $p$-值的计算效率。
• 该框架统一了生物信息学中各类模式匹配问题的分析，包括基序发现、剪接调控以及核酶基序检测，均基于同一数学形式体系。