[论文解读] Multiscale modeling of glioma pseudopalisades: contributions from the tumor microenvironment

Pawan Kumar, Jing Li+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2020

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 57被引用 19

一句话总结

本文提出了一种胶质母细胞瘤假栅栏状结构的多尺度动力学模型，从活性粒子动力学推导出带有pH趋化性的反应-扩散-趋化系统。模拟结果显示，在抛物型标度（无方向性组织）下会形成类似假栅栏状的图案，但在双曲型标度（有方向性组织）下则不会，表明脑组织对胶质瘤迁移可能为无方向性，且这些图案并非图灵型，而是源于退化扩散与排斥性pH趋化性所致。

ABSTRACT

Gliomas are primary brain tumors with a high invasive potential and infiltrative spread. Among them, glioblastoma multiforme (GBM) exhibits microvascular hyperplasia and pronounced necrosis triggered by hypoxia. Histological samples showing garland-like hypercellular structures (so-called pseudopalisades) centered around the occlusion site of a capillary are typical for GBM and hint on poor prognosis of patient survival. We propose a multiscale modeling approach in the kinetic theory of active particles framework and deduce by an upscaling process a reaction-diffusion model with repellent pH-taxis. We prove existence of a unique global bounded classical solution for a version of the obtained macroscopic system and investigate the asymptotic behavior of the solution. Moreover, we study two different types of scaling and compare the behavior of the obtained macroscopic PDEs by way of simulations. These show that patterns1 (including pseudopalisades) can be formed for some parameter ranges, in accordance with the tumor grade. This is true when the PDEs are obtained via parabolic scaling (undirected tissue), while no such patterns are observed for the PDEs arising by a hyperbolic limit (directed tissue). This suggests that brain tissue might be undirected - at least as far as glioma migration is concerned. We also investigate two different ways of including cell level descriptions of response to hypoxia and the way they are related.

研究动机与目标

• 通过机制性的多尺度模型理解胶质母细胞瘤多形性胶质母细胞瘤（GBM）中假栅栏状结构的形成机制。
• 研究缺氧诱导的酸化与肿瘤微环境相互作用如何驱动GBM中的图案形成。
• 确定假栅栏状结构是否为图灵型图案，或是否通过其他机制（如pH趋化性与退化扩散）形成。
• 比较不同标度极限（抛物型与双曲型）对胶质瘤动力学中宏观图案形成的影响。
• 通过证明所推导宏观系统的经典解的全局存在性与有界性，建立数学严谨性。

提出的方法

• 模型基于活性粒子动力学（KTAP）理论构建，整合了细胞对缺氧与酸化的细胞水平响应。
• 通过尺度上推过程，将介观粒子动力学转化为宏观的反应-扩散-趋化偏微分方程（PDE）系统。
• 所得PDE系统包含一个排斥性pH趋化项，用于模拟胶质瘤细胞向酸性、缺氧区域迁移的倾向。
• 分析了两种标度极限：抛物型（用于无方向性组织）与双曲型（用于有方向性组织），分别导出不同的宏观PDE。
• 数学分析证明了宏观系统经典解的全局存在性与唯一性，并保证了解的有界性。
• 数值模拟比较了不同扩散系数分布下的图案形成，包括退化与非退化情形。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否通过整合pH趋化性与缺氧诱导的细胞迁移的多尺度模型，解释胶质母细胞瘤中类似假栅栏状结构的形成？
• RQ2 假栅栏状结构的形成是否为图灵型不稳定性，还是源于非图灵机制（如退化扩散与排斥性趋化）？
• RQ3 标度选择（抛物型与双曲型）如何影响胶质瘤细胞密度的空间图案形成？
• RQ4 根据模型的标度极限，组织各向异性或方向性在胶质瘤迁移中起何种作用？
• RQ5 细胞对缺氧的不同响应（如代谢重编程、蛋白酶分泌）如何影响宏观图案的形成？

主要发现

• 在抛物型标度（无方向性组织）下，模拟中形成了类似假栅栏状的图案，表明脑组织对胶质瘤迁移可能为有效无方向性。
• 在双曲型标度（有方向性组织）下未观察到此类图案，表明该模型中定向组织结构不支持假栅栏状结构的形成。
• 所观察到的图案并非图灵型，因为线性稳定性分析中图灵不稳定性条件（行列式为负）在生物学合理参数范围内无法满足，尤其当α < 1时（GBM的典型情况）。
• 排斥性pH趋化性可增强图案形成的可能，但在标准参数范围内无法引发图灵不稳定性。
• 强退化扩散系数（例如在子区间上趋于零）可促进形成类似假栅栏状的局域高细胞密度结构。
• 该模型证明了所推导宏观PDE系统的经典解具有全局存在性与有界性，确保了数学上的适定性。