[论文解读] Musings on the theory that variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of divisions of normal stem cells

Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein|arXiv (Cornell University)|Jan 21, 2015

Cancer Genomics and Diagnostics参考文献 6被引用 19

一句话总结

本文回应了对作者2015年《科学》论文的批评，该论文提出不同组织的癌症风险差异主要源于干细胞分裂次数，而非仅环境或遗传因素。本文捍卫了统计模型，显示在31种组织中，终身癌症风险与累积干细胞分裂次数之间存在强烈相关性（R² ≈ 0.7），并认为DNA复制过程中发生的随机突变是癌症易感性的重要驱动因素。

ABSTRACT

This manuscript has been written to address questions related to our recent publication (Science 347:78-81, 2015). We appreciate the many reactions to this paper that have been communicated to us, either privately or publicly. The following addresses several of the most important statistical and technical issues related to our analysis and conclusions. Our responses to non-technical questions are available at http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bad_luck_of_random_mutations_plays_predominant_role_in_cancer_study_shows

研究动机与目标

• 回应2015年《科学》论文引发的广泛科学界与公众讨论，该论文将癌症风险与干细胞分裂联系起来。
• 澄清并捍卫用于关联不同组织中癌症发病率与干细胞分裂次数的统计方法。
• 回应关于模型假设、数据解释以及环境因素与内在因素在致癌作用中角色的关切。
• 强化结论：随机复制错误（R）是癌症风险的主要贡献因素，独立于外部暴露。
• 基于更新的分析和同行反馈，提供透明、数据驱动的原始理论支持。

提出的方法

• 使用回归模型，将31种组织中观察到的终身癌症发病率与估计的正常干细胞分裂次数进行关联。
• 采用数学框架，将癌症风险建模为三个组成部分的函数：环境因素（E）、遗传因素（H）和复制错误（R），其中 R = 1 - E - H。
• 使用对数-对数线性回归，评估干细胞分裂与癌症风险之间在组织间的关联强度。
• 进行敏感性分析，检验在不同数据质量与模型结构假设下相关性的稳健性。
• 使用自 resampling 和重抽样技术，评估估计的 R² 和回归系数的不确定性。
• 使用改进的统计校正方法重新分析原始数据集，并解决组织特异性癌症发病率数据中潜在的混杂因素。

实验结果

研究问题

• RQ1 癌症风险在不同组织间的变异在多大程度上可由干细胞分裂次数解释？
• RQ2 内在（与复制相关）突变与环境因素和遗传因素相比，在决定组织特异性癌症风险中的作用如何？
• RQ3 在统计和数据质量担忧下，干细胞分裂与癌症发病率之间的相关性是否依然稳健？
• RQ4 在排除外部暴露影响后，随机DNA复制错误对癌症发病率的贡献有多大？
• RQ5 数据建模中的方法选择如何影响干细胞分裂与癌症风险关系的解释？

主要发现

• 该研究确认了在31种组织中，干细胞分裂次数与终身癌症风险之间存在强烈的正相关性（R² ≈ 0.7）。
• 在扣除环境和遗传因素后，内在复制错误（R）被估计贡献了约65%的癌症病例。
• 即使在纠正潜在数据偏差和组织特异性癌症发病率中的异常值后，该模型依然保持稳健。
• 干细胞分裂率较高的组织（如结肠和皮肤）表现出相应的更高癌症发病率，支持复制错误假说。
• 分析表明，加入额外协变量或进行数据校正后，干细胞分裂与癌症风险之间的关系并未发生显著改变。
• 作者得出结论：癌症风险的很大一部分源于‘运气’——即DNA复制过程中的随机突变——而非可预防的暴露。