[论文解读] Mutational signatures and transmissibility of SARS-CoV-2 Gamma and Lambda variants

Karen Oróstica, Sebastián Contreras+13 more|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research被引用 7

一句话总结

本研究开发了一种贝叶斯推断模型，以在基因组监测能力有限的情况下估算SARS-CoV-2变异株的传播力，将其应用于2021年1月至7月期间智利的3,443个基因组序列。研究发现，Gamma变异株的再生数比Alpha变异株高出16%，Lambda变异株高出5%，Spike基因突变与传播力显著相关，且突变图谱显示可能存在因接种CoronaVac疫苗引发的免疫压力。

ABSTRACT

The emergence of SARS-CoV-2 variants of concern endangers the long-term control of COVID-19, especially in countries with limited genomic surveillance. In this work, we explored genomic drivers of contagion in Chile. We sequenced 3443 SARS-CoV-2 genomes collected between January and July 2021, where the Gamma (P.1), Lambda (C.37), Alpha (B.1.1.7), B.1.1.348, and B.1.1 lineages were predominant. Using a Bayesian model tailored for limited genomic surveillance, we found that Lambda and Gamma variants' reproduction numbers were about 5% and 16% larger than Alpha's, respectively. We observed an overabundance of mutations in the Spike gene, strongly correlated with the variant's transmissibility. Furthermore, the variants' mutational signatures featured a breakpoint concurrent with the beginning of vaccination (mostly CoronaVac, an inactivated virus vaccine), indicating an additional putative selective pressure. Thus, our work provides a reliable method for quantifying novel variants' transmissibility under subsampling (as newly-reported Delta, B.1.617.2) and highlights the importance of continuous genomic surveillance.

研究动机与目标

• 量化在基因组监测能力有限的背景下，SARS-CoV-2变异株（尤其是Gamma和Lambda）的传播优势。
• 通过分析Spike蛋白中的突变负荷和变异株特异性突变，识别推动传播力增强的基因组驱动因素。
• 通过检查CoronaVac大规模接种期间的突变图谱，检测潜在的选择压力（如免疫逃逸或疫苗驱动的进化）。
• 开发一种稳健的统计框架，利用子采样基因组数据和真实世界病例报告，估算变异株特异的再生数。
• 通过在监测能力受限条件下实现对具有更高传播潜力新兴变异株的早期检测，支持公共卫生决策制定。

提出的方法

• 开发了一种贝叶斯分层模型，利用子采样基因组数据和报告的病例数，推断多个SARS-CoV-2谱系的时间变化再生数（$R_t$）。
• 通过S型函数（$f_{\text{others}}(t)$）引入随时间变化的“其他”变异株混合比例，以反映谱系主导地位随时间的演变。
• 采用均值为$D$的对数正态延迟核，将建模的感染时间与报告病例数据对齐，以校正报告延迟。
• 引入每周正弦调制函数（$h(t)$），以校正病例数据中的周度报告模式。
• 使用自由度为$ρ = ρ \times \text{scale}(\text{预测病例数})$的t分布建模观察到的病例数似然，以增强对过度离散的鲁棒性。
• 为关键参数分配先验分布：$D \to \text{LogNormal}(\text{均值}=10, \text{标准差}=0.2)$，$h_w$和$ρ$分别通过半柯西分布和正态分布，以确保弱信息推断。

实验结果

研究问题

• RQ1 在2021年初智利，Gamma和Lambda变异株相较于Alpha变异株的相对传播力如何？
• RQ2 哪些基因组特征——特别是突变或突变负荷——与SARS-CoV-2变异株传播力增强的相关性最强？
• RQ3 是否存在可检测的突变图谱，提示宿主免疫力（尤其是CoronaVac灭活疫苗）带来的选择压力？
• RQ4 贝叶斯推断模型如何适应在有限基因组监测条件下可靠估算变异株适应度？
• RQ5 报告延迟和每周病例报告模式在多大程度上扭曲了真实世界数据中变异株动态的推断？

主要发现

• Gamma变异株的再生数比Alpha变异株高出16%，表明其具有显著的传播优势。
• Lambda变异株的再生数比Alpha变异株高出5%，表明其传播力有可测量但较小的提升。
• Spike蛋白中的突变在Gamma和Lambda变异株中显著富集，且与传播力增强密切相关。
• 突变图谱显示出一个明显的拐点，与CoronaVac大规模接种开始时间一致，提示可能存在由免疫驱动的选择压力。
• 该模型成功将子采样基因组数据与真实世界病例报告相协调，即使在基因组测序覆盖率有限的情况下也能实现可靠推断。
• 本研究表明，即使测序率较低（约每周400个样本），贝叶斯推断仍能早期检测出新兴变异株的传播优势，支持及时的公共卫生响应。