[论文解读] Mutations strengthened SARS-CoV-2 infectivity

Jiahui Chen, Rui Wang+2 more|arXiv (Cornell University)|May 27, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 27被引用 6

一句话总结

本研究开发了一种深度学习模型 TopNetTree，结合代数拓扑与蛋白质相互作用分析，用于预测 SARS-CoV-2 刺突蛋白与 ACE2 受体结合亲和力在突变后的变化。该方法表明，六个 SARS-CoV-2 亚系中有五个因突变导致传染性增强，SARS-CoV-2 的传染性略高于 SARS-CoV，且未来在残基 452、489、500、501 和 505 处的突变很可能进一步增强传染性。

ABSTRACT

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectivity is a major concern in coronavirus disease 2019 (COVID-19) prevention and economic reopening. However, rigorous determination of SARS-COV-2 infectivity is essentially impossible owing to its continuous evolution with over 13752 single nucleotide polymorphisms (SNP) variants in six different subtypes. We develop an advanced machine learning algorithm based on the algebraic topology to quantitatively evaluate the binding affinity changes of SARS-CoV-2 spike glycoprotein (S protein) and host angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor following the mutations. Based on mutation-induced binding affinity changes, we reveal that five out of six SARS-CoV-2 subtypes have become either moderately or slightly more infectious, while one subtype has weakened its infectivity. We find that SARS-CoV-2 is slightly more infectious than SARS-CoV according to computed S protein-ACE2 binding affinity changes. Based on a systematic evaluation of all possible 3686 future mutations on the S protein receptor-binding domain (RBD), we show that most likely future mutations will make SARS-CoV-2 more infectious. Combining sequence alignment, probability analysis, and binding affinity calculation, we predict that a few residues on the receptor-binding motif (RBM), i.e., 452, 489, 500, 501, and 505, have very high chances to mutate into significantly more infectious COVID-19 strains.

研究动机与目标

• 为应对病毒持续进化和高突变率导致的实验性量化 SARS-CoV-2 传染性困难的问题。
• 开发一种计算方法，能够准确预测 SARS-CoV-2 刺突蛋白与人 ACE2 受体之间因突变引起的结合亲和力变化。
• 通过比较预测的结合亲和力变化，评估现有 SARS-CoV-2 亚系与 SARS-CoV 的相对传染性。
• 识别受体结合模体（RBM）中未来最可能显著增强病毒传染性的突变。

提出的方法

• TopNetTree 模型将卷积神经网络（CNNs）与梯度提升树（GBTs）相结合，用于预测蛋白质-蛋白质相互作用中的结合亲和力变化。
• 从表示蛋白质相互作用结构的高维持久性条形图（H1 和 H2）中提取拓扑特征，并将其与 CNN 学习到的特征相融合。
• 该方法利用代数拓扑编码蛋白质复合物中的结构与能量变化，从而实现对突变效应的稳健表征。
• 在 SKEMPI 2.0 数据集上进行十折交叉验证，验证了模型性能，在测试数据上达到皮尔逊相关系数 Rp = 0.838 和均方根误差 RMSE = 1.063 kcal/mol。
• 将序列比对与概率分析结合到结合亲和力预测中，以评估受体结合结构域中残基的保守性与突变可能性。
• 系统评估了受体结合结构域中所有可能的 3686 种未来突变，以对其预测的传染性影响进行排序。

实验结果

研究问题

• RQ1 现有 SARS-CoV-2 突变如何影响刺突蛋白与 ACE2 受体之间的结合亲和力？
• RQ2 六个 SARS-CoV-2 亚系中，哪些因突变导致传染性增强或减弱？
• RQ3 基于预测的结合亲和力变化，SARS-CoV-2 的传染性与 SARS-CoV 相比如何？
• RQ4 RBM 中哪些未来突变最可能显著增加 SARS-CoV-2 的传染性？
• RQ5 受体结合模体（RBM）中哪些特定残基最易发生增强病毒传染性的突变？

主要发现

• 六个 SARS-CoV-2 亚系中有五个因突变导致传染性中度或轻微增强，其中一个亚系的传染性减弱。
• 基于计算的刺突蛋白-ACE2 结合亲和力变化预测，SARS-CoV-2 的传染性略高于 SARS-CoV。
• 在所有可能的 RBD 未来突变中，共评估了 3686 种，其中大多数预测将导致传染性进一步增强。
• 受体结合模体（RBM）中残基 452、489、500、501 和 505 有较高概率突变，形成传染性显著增强的毒株。
• TopNetTree 模型在 SKEMPI 2.0 数据集上的测试皮尔逊相关系数为 Rp = 0.838，均方根误差为 RMSE = 1.063 kcal/mol，表现出强大的预测性能。
• 模型的交叉验证结果证实其稳健性，训练集上的皮尔逊相关系数高达 Rp = 0.982，误差极低（RMSE = 0.366 kcal/mol）