[论文解读] N-site phosphorylation systems with 2N-1 steady states

Dietrich Flockerzi, Katharina Holstein+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 17, 2013

Advanced Proteomics Techniques and Applications参考文献 22被引用 4

一句话总结

本文证明n位点顺序分布式磷酸化系统可表现出多达2N−1个稳态，推翻了Wang和Sontag先前提出的猜想（即奇数n时最大为n，偶数n时最大为n+1）。通过构建多稳态的标量判定方程，作者给出了明确的参数值，证明3位点系统中存在5个稳态，4位点系统中存在7个稳态，首次提供了该猜想的反例，并通过酶与底物比例揭示了稳态比例间深层的几何约束。

ABSTRACT

Multisite protein phosphorylation plays a prominent role in intracellular processes like signal transduction, cell-cycle control and nuclear signal integration. Many proteins are phosphorylated in a sequential and distributive way at more than one phosphorylation site. Mathematical models of $n$-site sequential distributive phosphorylation are therefore studied frequently. In particular, in {\em Wang and Sontag, 2008,} it is shown that models of $n$-site sequential distributive phosphorylation admit at most $2n-1$ steady states. Wang and Sontag furthermore conjecture that for odd $n$, there are at most $n$ and that, for even $n$, there are at most $n+1$ steady states. This, however, is not true: building on earlier work in {\em Holstein et.al., 2013}, we present a scalar determining equation for multistationarity which will lead to parameter values where a $3$-site system has $5$ steady states and parameter values where a $4$-site system has $7$ steady states. Our results therefore are counterexamples to the conjecture of Wang and Sontag. We furthermore study the inherent geometric properties of multistationarity in $n$-site sequential distributive phosphorylation: the complete vector of steady state ratios is determined by the steady state ratios of free enzymes and unphosphorylated protein and there exists a linear relationship between steady state ratios of phosphorylated protein.

研究动机与目标

• 解决Wang和Sontag关于n位点顺序分布式磷酸化系统中最大稳态数的长期猜想。
• 研究这些系统中多稳态的几何结构，特别是磷酸化物种稳态比例之间的关系。
• 推导一个标量判定方程，以显式构造支持大量稳态的参数值。
• 基于相对稳态比例的共线性，开发一种多稳态的图形检测方法。

提出的方法

• 在质量作用动力学下，推导n位点磷酸化系统中多稳态的标量判定方程。
• 利用环状稳态的有理参数化方法，将稳态比例表示为游离酶与未磷酸化蛋白比例的函数。
• 证明完整的稳态比例向量完全由游离激酶、游离磷酸酶和未磷酸化蛋白浓度的比例决定。
• 引入磷酸化蛋白稳态比例之间的线性关系，以激酶与磷酸酶浓度比为参数。
• 应用陪集条件Z(b−a)=0，识别两个稳态是否属于同一多稳态流形。
• 基于相对比例(αi, βi)的共线性，开发一种图形检测方法，以判断两个测得的稳态是否可共存于同一多稳态系统中。

实验结果

研究问题

• RQ1 n位点顺序分布式磷酸化系统是否可支持超过2n−1个稳态，如先前猜想所示？
• RQ2 多稳态系统中稳态浓度比例受何种几何约束？
• RQ3 能否推导出一个标量判定方程，以显式构造支持多个稳态的参数值？
• RQ4 是否存在一种图形方法，用于检测两个测得的稳态是否属于同一多稳态流形？
• RQ5 多稳态系统中磷酸化物种的比例是否遵循由酶比例参数化的线性关系？

主要发现

• 本文为3位点系统构造了明确的参数值，得到5个稳态，超过奇数n时n=3的猜想上限。
• 对于4位点系统，作者找到了支持7个稳态的参数值，反驳了偶数n时n+1=5的猜想上限。
• 研究结果推翻了Wang和Sontag的猜想，即奇数n时最大稳态数为n，偶数n时为n+1。
• 所有物种的稳态比例完全由游离激酶、游离磷酸酶和未磷酸化蛋白浓度的比例决定。
• 磷酸化蛋白的稳态比例之间存在线性关系，斜率为ξ = ΓE₁ / ΓE₂，该关系贯穿所有磷酸化水平。
• 基于(αi, βi)点对在直线β = ξα上共线的图形检测方法，可判断两个测得的稳态是否属于同一多稳态陪集。