[论文解读] Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model

Nicholas E. Charron, Félix Musil+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 27, 2023

Machine Learning in Materials Science被引用 5

一句话总结

本文提出了一种基于机器学习的可迁移粗粒度（CG）蛋白质力场，该力场在大规模全原子模拟数据集上进行训练，能够在计算成本降低数个数量级的情况下，实现对内在无序蛋白的折叠结构、折叠路径及动力学的精确预测。该模型结合了物理启发的先验能量与深度神经网络，以学习CG力场，在无需微调的情况下实现跨不同序列的化学可迁移性。

ABSTRACT

General information Datasets and code for training the CG transferable model for proteins described in Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model paper. Each folder contains a detailed description of the contents Acknowledgements We gratefully acknowledge funding from the European Commission (Grant No. ERC CoG 772230 “ScaleCell”), the International Max Planck Research School for Biology and Computation (IMPRS–BAC), the BMBF (Berlin Institute for Learning and Data, BIFOLD), the Berlin Mathematics center MATH+ (AA1-6, EF1-2) and the Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG (NO 825/2, NO 825/3, NO 825/4, GRK DAEDALUS, SFB/TRR 186, Project A12; SFB 1114, Projects B03, B08, and A04; SFB 1078, Project C7; and RTG 2433, Project Q05, Q04), the National Science Foundation (CHE-1900374, and PHY-2019745), and the Einstein Foundation Berlin (Project 0420815101). The authors gratefully acknowledge the computing time provided on the supercomputer Lise at NHR@ZIB as part of the NHR infrastructure. The authors thank volunteers at GPUGRID.net for contributing computational resources and Acellera for funding.

研究动机与目标

• 开发一种通用且计算高效的蛋白质粗粒度（CG）力场，确保在各种序列上均保持预测准确性。
• 通过实现对训练过程中未见序列的外推模拟，克服现有CG模型的局限性。
• 整合物理约束与深度学习，构建一个既符合物理原理又具备高度可扩展性的模型。
• 证明数据驱动的CG模型能够捕捉复杂的蛋白质自由能景观，包括折叠态、未折叠态和亚稳态。

提出的方法

• 该模型采用每残基5个珠子的CG映射方式，保留N、Cα、Cβ、C和O原子，以保持二级结构信息。
• 通过物理键、角和二面角相互作用定义先验能量项，以防止出现非物理构型。
• 利用学习到的投影算子𝒫F，通过深度神经网络将原子力映射到CG坐标，以学习CG力场。
• 模型在50个CATH蛋白质结构域的天然态全原子模拟以及1,200个二肽二聚体体系（采用伞样方法采样）上进行训练。
• 通过最小化预测力与目标力之间差异的损失函数，端到端地参数化CG力场。
• 所得模型具备可迁移性：可在无需微调的情况下模拟新蛋白质序列，其泛化能力源于多样化训练数据。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于深度学习的CG模型能否在不重新训练的情况下，对训练过程中未见过的新蛋白质序列保持准确性？
• RQ2 在全原子模拟上训练的CG模型能否再现蛋白质自由能景观的关键特征，包括折叠态、未折叠态和亚稳态？
• RQ3 与全原子分子动力学模拟相比，机器学习驱动的CG力场在准确性和速度方面表现如何？
• RQ4 经过物理启发的先验能量项是否能防止非物理构型的出现，同时不偏倚构型空间？

主要发现

• 该模型成功预测了多种序列蛋白质的天然折叠结构，包括训练集中未包含的序列。
• 其准确捕捉了蛋白质的自由能景观，包括亚稳态的折叠和未折叠势阱，经与全原子模拟对比验证。
• 该模型以高保真度再现了内在无序蛋白的结构涨落，证明其具备对动态、非天然构象的建模能力。
• CG模拟的速度约为全原子MD的1,000倍，同时在预测热力学性质方面保持定量准确性。
• 仅靠先验能量无法稳定二级或三级结构，证实神经网络组件在准确预测自由能景观中不可或缺。
• 该模型表现出化学可迁移性：可在无需重新训练的情况下泛化至新序列，实现对先前未见蛋白质的外推模拟。