[论文解读] Network assisted analysis to reveal the genetic basis of autism

Li Liu, Jing Lei+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 2, 2015

Genomic variations and chromosomal abnormalities参考文献 62被引用 35

一句话总结

本文提出DAWN，一种由网络辅助的统计框架，通过整合基因共表达网络与遗传关联评分，识别自闭症谱系障碍（ASD）风险基因。通过使用一种新颖的部分邻域选择（PNS）算法来估计聚焦于潜在疾病相关区域的基因网络，并结合隐马尔可夫随机场（HMRF）模型，该方法在高维设置下提升了检测效能。该方法利用大脑特异性发育基因表达数据和来自超过16,000个样本的全外显子测序数据，识别出333个高置信度的ASD风险基因，包括新发现的候选基因。

ABSTRACT

While studies show that autism is highly heritable, the nature of the genetic basis of this disorder remains illusive. Based on the idea that highly correlated genes are functionally interrelated and more likely to affect risk, we develop a novel statistical tool to find more potentially autism risk genes by combining the genetic association scores with gene co-expression in specific brain regions and periods of development. The gene dependence network is estimated using a novel partial neighborhood selection (PNS) algorithm, where node specific properties are incorporated into network estimation for improved statistical and computational efficiency. Then we adopt a hidden Markov random field (HMRF) model to combine the estimated network and the genetic association scores in a systematic manner. The proposed modeling framework can be naturally extended to incorporate additional structural information concerning the dependence between genes. Using currently available genetic association data from whole exome sequencing studies and brain gene expression levels, the proposed algorithm successfully identified 333 genes that plausibly affect autism risk.

研究动机与目标

• 为克服ASD基因发现中弱且分散的遗传信号挑战，整合功能基因组数据。
• 通过聚焦于基因网络中生物相关区域的网络估计，提升高维遗传关联研究中的统计效能。
• 开发一种灵活且可扩展的框架，整合额外的生物网络信息（如转录因子靶点），以增强风险基因检测。
• 识别出超越仅通过边际关联检验可检测到的稳健且具有生物学可解释性的ASD风险基因集合。

提出的方法

• 提出一种部分邻域选择（PNS）算法，将节点特异性遗传关联评分整合到网络估计中，以提升准确性和计算效率。
• 使用隐马尔可夫随机场（HMRF）模型，在统一的概率框架中结合估计的基因网络与个体基因水平的关联统计量（如TADA p值）。
• 将HMRF模型扩展以通过伊辛模型公式纳入额外的结构信息，例如转录因子（如FMRP）的靶基因。
• 采用调参策略以平衡模型平滑性与信号保留，使用交叉验证选择最优正则化参数。
• 对HMRF输出应用贝叶斯错误发现率（FDR）程序，以在控制错误率的前提下识别显著风险基因。
• 使用模拟数据验证该方法，并将其应用于全外显子测序和BrainSpan转录组数据的真实ASD数据。

实验结果

研究问题

• RQ1 将基因共表达网络与遗传关联评分相结合，能否提升在高维基因组数据中检测自闭症风险基因的能力？
• RQ2 聚焦于潜在致病相关基因周围的区域进行网络估计，是否能增强统计效能并减少假阳性？
• RQ3 纳入额外的生物网络信息（如FMRP靶点）是否能提升风险基因发现能力？
• RQ4 所提出的方法能否识别出超越边际关联检验检测到的新型ASD风险基因？

主要发现

• DAWN框架利用全外显子测序和大脑特异性基因表达数据，识别出333个高置信度的自闭症风险基因。
• 该方法成功检测到118个携带至少一个新生缺失功能（dnLoF）突变的基因，当整合FMRP靶点信息后，其中包含四个新发现的基因（TRIP12、RIMBP2、ZNF462、ZNF238）。
• 基于PNS的网络估计在效能和精度方面优于标准方法（如Gaussian graphical model, Glasso），尤其在样本量有限的高维设置下表现更优。
• 该模型在不同调参条件下保持高度一致性，无论平滑程度如何，均能识别出95个高置信度基因（来自TADA FDR < 0.3列表）中的几乎所有基因。
• 整合FMRP靶点数据显著提升了检测效能，伊辛模型中改善效果具有统计学显著性（p < 0.005）。
• 通过多个调参条件结果的交集，获得了一个稳健且可靠的候选ASD风险基因列表，有效降低了假发现率。