[论文解读] Network Structure of Protein Folding Pathways

Erzsébet Ravasz Regan, S. Gnanakaran+1 more|arXiv (Cornell University)|May 7, 2007

Protein Structure and Dynamics参考文献 2被引用 4

一句话总结

本文提出一种基于网络的框架，通过将蛋白质构象表示为节点、单个化学键的基元旋转表示为边，来建模蛋白质折叠路径。结果表明，折叠路径形成具有幂律度分布（指数≈−2）的无标度网络，其驱动力源于由排除体积效应引起的能量景观相关性，该相关性解释了分子动力学模拟中观测到的动力学行为，并预测了网络结构随温度变化的特征。

ABSTRACT

The classical approach to protein folding inspired by statistical mechanics avoids the high dimensional structure of the conformation space by using effective coordinates. Here we introduce a network approach to capture the statistical properties of the structure of conformation spaces. Conformations are represented as nodes of the network, while links are transitions via elementary rotations around a chemical bond. Self-avoidance of a polypeptide chain introduces degree correlations in the conformation network, which in turn lead to energy landscape correlations. Folding can be interpreted as a biased random walk on the conformation network. We show that the folding pathways along energy gradients organize themselves into scale free networks, thus explaining previous observations made via molecular dynamics simulations. We also show that these energy landscape correlations are essential for recovering the observed connectivity exponent, which belongs to a different universality class than that of random energy models. In addition, we predict that the exponent and therefore the structure of the folding network fundamentally changes at high temperatures, as verified by our simulations on the AK peptide.

研究动机与目标

• 为解决传统反应坐标方法在捕捉蛋白质构象空间高维结构方面的局限性。
• 将蛋白质折叠建模为在构象网络上的偏置随机行走，以保持构象空间的结构和维度特性。
• 识别导致折叠路径表现出无标度特性的统计特征，特别是度相关性和能量景观相关性。
• 证明无标度特性是梯度网络的普遍特征，而非特定模型或模拟的产物。
• 预测在高温下折叠网络的连通性指数会发生变化，并通过AK肽的模拟予以验证。

提出的方法

• 将蛋白质构象表示为网络中的节点，边由单个化学键的基元旋转定义。
• 基于离散的二面角状态（Φ,Ψ）构建构象网络，使用Ramachandran图的7个区域离散化来定义可访问状态。
• 将折叠建模为在构象网络上的偏置随机行走，由局部能量梯度引导。
• 采用球链模型说明链状系统中的一般网络特性（度分布均匀、小世界结构）。
• 应用基于边的采样方法估计度相关性，使用公式 $ K(k_{\text{out}},k_{\text{in}}) = \frac{n(k_{\text{out}},k_{\text{in}})L}{k_{\text{out}}n(k_{\text{out}})n(k_{\text{in}})} - 1 $ 来量化度相关性。
• 在不同温度（200K–1200K）下对AK肽进行分子动力学模拟，采用隐式溶剂模型和PARM94力场，并施加SHAKE约束。

实验结果

研究问题

• RQ1 在分子动力学模拟中，蛋白质折叠路径表现出无标度特性的统计网络特性是什么？
• RQ2 由自避效应引起的能量景观相关性如何导致折叠路径中无标度网络结构的出现？
• RQ3 网络的连通性指数和拓扑结构在多大程度上依赖于温度？是否可进行解析预测？
• RQ4 无标度特性是梯度网络的普遍特征，还是仅限于蛋白质折叠？
• RQ5 该网络框架是否能在不依赖天然构象先验知识的情况下，重现观测到的连通性指数（γ ≈ −2）？

主要发现

• 蛋白质的构象网络表现出均匀的度分布和小世界特性，与高维空间中晶格状结构一致。
• 折叠路径形成具有幂律度分布指数约−2的无标度网络，这是在相关底物上梯度网络的普遍特征。
• 无标度特性源于由自避效应诱导的能量景观相关性，这些相关性对于重现观测到的连通性指数至关重要。
• 在高温下，网络的连通性指数γ发生变化，表明折叠路径的拓扑结构发生根本性转变，该结果通过AK肽的分子动力学模拟得到验证。
• 该网络框架保持了构象空间的高维结构，并可在不依赖天然构象或反应坐标先验知识的情况下实现统计分析。