[论文解读] Neutral evolution of model proteins: diffusion in sequence space and overdispersion

Ugo Bastolla, H. Eduardo Roman+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 18, 1998

Protein Structure and Dynamics被引用 5

一句话总结

本研究利用基于晶格的蛋白质折叠模型，探究了在仅保留天然态结构、稳定性和动力学可及性的突变才被接受为中性突变的条件下，模型蛋白中的中性进化。作者展示了广泛的中性网络，使得序列空间中的深度扩散成为可能，并揭示了过度离散的取代速率——表现为方差与均值之比 >1——这与标准中性模型的泊松假设相矛盾，但与实际生物数据一致。

ABSTRACT

We simulate the evolution of model protein sequences subject to mutations. A mutation is considered neutral if it conserves 1) the structure of the ground state, 2) its thermodynamic stability and 3) its kinetic accessibility. All other mutations are considered lethal and are rejected. We adopt a lattice model, amenable to a reliable solution of the protein folding problem. We prove the existence of extended neutral networks in sequence space -- sequences can evolve until their similarity with the starting point is almost the same as for random sequences. Furthermore, we find that the rate of neutral mutations has a broad distribution in sequence space. Due to this fact, the substitution process is overdispersed (the ratio between variance and mean is larger than one). This result is in contrast with the simplest model of neutral evolution, which assumes a Poisson process for substitutions, and in qualitative agreement with biological data.

研究动机与目标

• 在现实的蛋白质折叠约束下，研究序列空间中中性网络的广度与结构。
• 考察在保持蛋白质结构、稳定性和折叠动力学的模型中，中性突变如何随时间累积。
• 评估中性进化中的取代过程是否表现出过度离散，从而挑战标准模型的泊松假设。
• 将模型预测与生物数据中取代速率变异性的实际观测进行比较。
• 理解中性网络拓扑结构对长期蛋白质进化和序列多样性的影响。

提出的方法

• 采用晶格蛋白质模型（HP模型），可可靠求解蛋白质折叠问题。
• 将中性突变定义为那些保持天然态结构、热力学稳定性和动力学可及性的突变。
• 通过仅接受中性突变、拒绝所有其他突变（视为致死）来模拟进化轨迹。
• 通过测量随时间的序列相似性，追踪相对于初始序列在序列空间中的扩散。
• 分析不同序列间取代速率的分布，以评估过度离散性（方差/均值 > 1）。
• 运用统计力学与随机模拟，探索高维序列空间中中性进化的动力学。

实验结果

研究问题

• RQ1 在严格的结构与能量约束下，模型蛋白在序列空间中的中性网络有多广泛？
• RQ2 蛋白质序列在保持功能与结构完整性的同时，能演化到何种程度？
• RQ3 中性取代速率是否表现出过度离散，如在生物数据中所观察到的那样？
• RQ4 取代速率分布与经典中性理论所假设的泊松过程相比，偏离程度如何？
• RQ5 在无自然选择的情况下，序列空间拓扑结构对长期进化动力学有何影响？

主要发现

• 在序列空间中存在广泛的中性网络，使序列在保持天然结构与稳定性的同时，可演化至与原始序列近乎随机的相似度。
• 中性进化导致序列空间中的深度扩散，序列可达到高度分歧水平而仍保持功能。
• 中性取代速率在序列空间中分布广泛，导致过度离散（方差与均值之比 > 1），这与标准中性模型的泊松假设相矛盾。
• 这种过度离散性与实际生物数据中取代速率变异性的观测结果定性一致。
• 研究结果表明，中性进化并非均质过程，序列空间拓扑结构在进化动力学中起着关键作用。
• 该模型表明，功能约束并不会限制进化探索，即使在中性条件下，也能实现广泛的序列多样性。