[论文解读] Noise in Biomolecular Systems: Modeling, Analysis, and Control Implications

Corentin Briat, Mustafa Khammash|arXiv (Cornell University)|Sep 28, 2022

Gene Regulatory Network Analysis被引用 2

一句话总结

本文提出了一套系统理论框架，用于通过随机反应网络对生物分子系统中的噪声进行建模、分析与控制，证明了噪声可在合成生物学中被利用以实现功能优势。该研究引入遍历性作为关键的稳定性标准，并强调了噪声如何使在确定性环境下无法实现的新颖电路行为成为可能。

ABSTRACT

While noise is generally associated with uncertainties and often has a negative connotation in engineering, living organisms have evolved to adapt to (and even exploit) such uncertainty to ensure the survival of a species or implement certain functions that would have been difficult or even impossible otherwise. In this article, we review the role and impact of noise in systems and synthetic biology, with a particular emphasis on its role in the genetic control of biological systems, an area we refer to as Cybergenetics. The main modeling paradigm is that of stochastic reaction networks, whose applicability goes beyond biology, as these networks can represent any population dynamics system, including ecological, epidemiological, and opinion dynamics networks. We review different ways to mathematically represent these systems, and we notably argue that the concept of ergodicity presents a particularly suitable way to characterize their stability. We then discuss noise-induced properties and show that noise can be both an asset and a nuisance in this setting. Finally, we discuss recent results on (stochastic) Cybergenetics and explore their relationships to noise. Along the way, we detail the different technical and biological constraints that need to be respected when designing synthetic biological circuits. Finally, we discuss the concepts, problems, and solutions exposed in the article; raise criticisms and concerns about current ideas and approaches; suggest current (open) problems with potential solutions; and provide some ideas for future research directions.

研究动机与目标

• 理解内在噪声与外在噪声如何影响基因表达及基因型相同的细胞中的细胞决策过程。
• 基于随机反应网络建立数学框架，以对生物分子系统中的噪声进行建模与分析。
• 研究如何将噪声作为功能性机制而非干扰因素加以利用，以改进合成生物电路设计。
• 识别反应网络中可实现噪声利用、抑制或鲁棒性的拓扑与结构特征。
• 通过形式化噪声感知的设计原则，将系统生物学与合成生物学同控制理论相连接，用于合成电路设计。

提出的方法

• 使用随机反应网络对生物分子系统进行建模，其中分子相互作用由倾向函数描述，并由连续时间马尔可夫过程控制。
• 应用遍历性概念以表征随机反应网络的长期稳定性与收敛性，特别是在低分子拷贝数条件下。
• 区分内在噪声（由低拷贝数下的随机反应时间引起）与外在噪声（由细胞异质性与环境波动引起）。
• 利用概率与统计工具分析噪声诱导现象，如表型多样化、命运稳定化及随机切换。
• 使用随机佩特里网作为形式化方法，对基因程序的执行过程进行建模与推理，实现基于状态依赖的随机行为。
• 提出非模块化、整体化的电路设计——如基于AIC的单体PID控制器——以利用内在噪声与非线性相互作用，从而提升效率。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何通过随机反应网络对生物分子系统中的噪声进行形式化建模与分析，以预测在不确定性条件下的系统行为？
• RQ2 遍历性在确保随机生物分子网络的稳定性与收敛性方面发挥何种作用，特别是在低拷贝数区域？
• RQ3 在何种方式下，噪声可被利用以实现功能优势，如表型多样性或鲁棒性适应，以提升合成生物电路性能？
• RQ4 反应网络结构中的哪些拓扑特征可实现噪声鲁棒性、噪声放大或噪声抑制？
• RQ5 当噪声为关键因素时，非模块化、整体化设计原则在多大程度上可超越传统模块化方法在合成生物学中的表现？

主要发现

• 遍历性为表征随机反应网络的长期稳定性，特别是低分子拷贝数系统，提供了稳健的数学准则。
• 反馈控制无法完全抑制内在噪声，凸显了将确定性控制策略应用于生物分子系统时的根本局限性。
• 噪声放大可实现随机切换与表型多样化，这对细胞凋亡与细菌持久性等过程至关重要。
• 存在噪声滤波机制，可稳定细胞命运，表明噪声可被利用以增强发育与调控网络的鲁棒性。
• 单体化、非模块化设计——如基于AIC的PID控制器——可通过利用固有的非线性与噪声特性，以更低的复杂度实现优于模块化设计的性能。
• 反应网络的拓扑结构决定了系统对噪声的鲁棒性或易损性，表明网络架构在噪声感知电路设计中具有决定性作用。