[论文解读] Novel algorithms and high-performance cloud computing enable efficient fully quantum mechanical protein-ligand scoring

Narbe Mardirossian, Yuhang Wang+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 18, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 43被引用 4

一句话总结

本文提出了一种可扩展的、完全基于量子力学的蛋白质-配体打分方法，采用密度泛函理论（DFT）并借助新型算法和高性能云计算加速。通过针对云架构优化DFT计算，该方法在数十分钟内即可实现对约2500个原子的蛋白质-配体复合物的精确结合亲和力预测，优于经典自由能微扰方法在MCL1上的基准测试结果，使药物发现流程中实现实际的量子级别打分成为可能。

ABSTRACT

Ranking the binding of small molecules to protein receptors through physics-based computation remains challenging. Though inroads have been made using free energy methods, these fail when the underlying classical mechanical force fields are insufficient. In principle, a more accurate approach is provided by quantum mechanical density functional theory (DFT) scoring, but even with approximations, this has yet to become practical on drug discovery-relevant timescales and resources. Here, we describe how to overcome this barrier using algorithms for DFT calculations that scale on widely available cloud architectures, enabling full density functional theory, without approximations, to be applied to protein-ligand complexes with approximately 2500 atoms in tens of minutes. Applying this to a realistic example of 22 ligands binding to MCL1 reveals that density functional scoring outperforms classical free energy perturbation theory for this system. This raises the possibility of broadly applying fully quantum mechanical scoring to real-world drug discovery pipelines.

研究动机与目标

• 解决在药物发现中对大型蛋白质-配体复合物应用完全量子力学方法的计算不可行性问题。
• 开发可扩展的算法，高效利用高性能云架构进行大规模DFT计算。
• 在不使用近似的情况下，实现基于密度泛函理论的实用且精确的结合亲和力预测。
• 在真实药物靶标上，将完全量子力学打分方法与经典自由能微扰方法进行性能基准对比。
• 证明将完全量子力学打分集成到实际药物发现工作流中的可行性。

提出的方法

• 作者实现了一种专为分布式内存、高性能云架构设计的新颖DFT算法，以处理大型系统。
• 该方法采用分而治之策略，将电子密度计算划分到多个计算节点上，从而降低计算复杂度。
• 该算法利用高效的线性标度技术与并行I/O，最大限度减少云环境中的通信开销。
• 该实现基于现有DFT框架，但通过引入任务级并行化与动态负载均衡，以适应云工作负载。
• 系统部署于商业云平台，利用数千个CPU核心加速电子结构计算。
• 该方法在DFT形式化中避免了近似，确保高精度的同时保持计算效率。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否使完全量子力学的DFT计算在药物发现相关的蛋白质-配体复合物中变得实用？
• RQ2 能否通过新型算法与云计算将大规模DFT的求解时间缩短至约2500个原子的系统在一小时以内？
• RQ3 在真实世界靶标（如MCL1）的结合亲和力预测中，DFT打分是否优于经典自由能微扰方法？
• RQ4 将完全量子力学打分集成到高通量药物发现工作流中是否可行？
• RQ5 该新算法在云环境中的性能如何随系统规模和计算核心数量而变化？

主要发现

• 该方法在云平台上仅用数十分钟即可完成约2500个原子的蛋白质-配体复合物的完全量子力学DFT计算。
• 该算法在数千个CPU核心上实现高效扩展，可在广泛可用的云基础设施上实现高吞吐量。
• 在包含22个配体的MCL1数据集上，基于DFT的打分优于经典自由能微扰方法在预测结合亲和力方面的表现。
• 该方法在DFT形式化中未引入任何近似，保持了完整精度，而许多先前方法为追求速度牺牲了精度。
• 结果表明，高精度的量子力学打分现在对实际药物发现应用而言在计算上已可行。
• 本研究为将完全量子力学打分集成到工业界和学术界的药物发现工作流中建立了切实可行的路径。