[论文解读] Novel Generic Models for Differentiating Stem Cells Reveal Oscillatory Mechanisms

Saeed Farjami, Karen Camargo Sosa+3 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2021

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 38被引用 15

一句话总结

本文提出了新颖的、通用的基因调控网络（GRNs）数学模型，通过生成振荡动力学来解释干细胞多潜能性与命运决定。通过在重压振荡器模型中引入交叉抑制回路（OR与AND门配置），作者识别出两种由分岔驱动的情景——单参数控制（S1）与双参数控制（S2）——可实现进入与退出振荡状态，并通过极限环分岔稳定分化为不同细胞命运。其核心贡献是提出一种基于振荡的动力学框架以实现细胞命运选择，该框架经由分岔分析与数值模拟得到验证。

ABSTRACT

Understanding cell fate selection remains a central challenge in developmental biology. We present a class of simple yet biologically-motivated mathematical models for cell differentiation that generically generate oscillations and hence suggest alternatives to the standard framework based on Waddington's epigenetic landscape. The models allow us to suggest two generic dynamical scenarios that describe the differentiation process. In the first scenario gradual variation of a single control parameter is responsible for both entering and exiting the oscillatory regime. In the second scenario two control parameters vary: one responsible for entering, and the other for exiting the oscillatory regime. We analyse the standard repressilator and four variants of it and show the dynamical behaviours associated with each scenario. We present a thorough analysis of the associated bifurcations and argue that gene regulatory networks with these repressilator-like characteristics are promising candidates to describe cell fate selection through an oscillatory process.

研究动机与目标

• 开发通用的、具有生物学合理性的基因调控网络（GRNs）数学模型，以解释干细胞多潜能性与命运决定。
• 通过提出振荡动力学作为细胞命运选择机制，挑战标准的Waddington表观遗传景观框架。
• 识别并分析两种通用的动力学情景——S1（单控制参数）与S2（双控制参数）——以实现分化过程中振荡区间的进入与退出。
• 证明基于重压振荡器的GRNs若具备交叉抑制（OR/AND门配置），可通过分岔产生振荡并稳定地进入分化状态。
• 提供一个定量框架，将GRN拓扑结构、分岔结构与实验中观察到的干细胞瞬态多潜能状态联系起来。

提出的方法

• 采用标准的三基因重压振荡器作为基础模型，通过相互抑制形成环形反馈回路。
• 通过增加第二个抑制回路以对抗第一个回路，将模型扩展为“交叉重压振荡器”，从而实现多细胞命运潜能。
• 定义两种变体：OR门（仅一个基因稳定表达）与AND门（两个基因共表达），采用逻辑阈值函数。
• 使用XPPAUT进行时间序列积分，使用AUTO进行伪弧长延拓，以计算分岔图。
• 通过分析特征值动态与霍普夫分岔，确定振荡的起始点与方向，利用共轭复特征值及其实部与虚部。
• 使用MATLAB绘制初始条件吸引域，可视化收敛至不同稳态的过程，从而与分化结果关联。

实验结果

研究问题

• RQ1 基因调控网络中的振荡动力学是否可作为一种通用机制，用于解释干细胞多潜能性与命运决定，而不仅限于Waddington景观隐喻？
• RQ2 何种分岔机制可实现分化过程中振荡区间的进入与退出？
• RQ3 交叉重压振荡器GRNs中OR与AND门配置如何影响共表达的命运决定转录因子数量及分化状态的稳定性？
• RQ4 参数变化（如Wnt信号）在单参数或双参数控制框架下，如何驱动振荡态与稳定平衡态之间的转变？
• RQ5 全局分岔——特别是SNIC与异宿分岔——如何影响这些模型中振荡极限环的周期与稳定性？

主要发现

• 标准重压振荡器表现出一个稳定的极限环，其在三个子状态附近呈现缓慢通过，但无法退出振荡以达到稳定的分化状态。
• OR门交叉重压振荡器模型从振荡过渡到单一稳定平衡态，通过一次分岔即可实现对单一命运的承诺。
• AND门交叉重压振荡器允许三个基因中的两个共表达，支持与多潜能性相容的瞬态多命运状态。
• 对于包含三个基因的AND门模型，根据GRN拓扑结构，最多可实现三个基因的共表达，从而支持多个稳定的分化状态。
• 当g → gSNIC（SNIC分岔）时，极限环周期T ∝ 1/√|g − gSNIC|，当g → gHC（异宿分岔）时，T ∝ log|g − gHC|，数值斜率50.17112与理论预测值50.65857高度吻合。
• 当共轭复特征值的虚部穿过零点时，振荡方向发生反转，该现象发生于霍普夫分岔曲线与同宿曲线的交点处，表明动力学格局发生改变。