[论文解读] ODBO: Bayesian Optimization with Search Space Prescreening for Directed Protein Evolution

Lixue Cheng, Ziyi Yang+3 more|arXiv (Cornell University)|May 19, 2022

vaccines and immunoinformatics approaches被引用 8

一句话总结

ODBO 是一种具有搜索空间预筛选和基于低维函数值的蛋白质编码的贝叶斯优化框架，通过最小化实验成本来加速定向蛋白进化。它在四个蛋白质数据集——GB1 (4)、GB1 (55)、Ube4b 和 avGFP 上均表现出优越性能，以更少的功能评估次数和更高的适应度得分找到最优变体，尤其在初始采样有限和高维搜索空间条件下表现更优。

ABSTRACT

Directed evolution is a versatile technique in protein engineering that mimics the process of natural selection by iteratively alternating between mutagenesis and screening in order to search for sequences that optimize a given property of interest, such as catalytic activity and binding affinity to a specified target. However, the space of possible proteins is too large to search exhaustively in the laboratory, and functional proteins are scarce in the vast sequence space. Machine learning (ML) approaches can accelerate directed evolution by learning to map protein sequences to functions without building a detailed model of the underlying physics, chemistry and biological pathways. Despite the great potentials held by these ML methods, they encounter severe challenges in identifying the most suitable sequences for a targeted function. These failures can be attributed to the common practice of adopting a high-dimensional feature representation for protein sequences and inefficient search methods. To address these issues, we propose an efficient, experimental design-oriented closed-loop optimization framework for protein directed evolution, termed ODBO, which employs a combination of novel low-dimensional protein encoding strategy and Bayesian optimization enhanced with search space prescreening via outlier detection. We further design an initial sample selection strategy to minimize the number of experimental samples for training ML models. We conduct and report four protein directed evolution experiments that substantiate the capability of the proposed framework for finding of the variants with properties of interest. We expect the ODBO framework to greatly reduce the experimental cost and time cost of directed evolution, and can be further generalized as a powerful tool for adaptive experimental design in a broader context.

研究动机与目标

• 解决定向进化中高维、稀疏的蛋白质序列空间带来的挑战，其中功能性变体稀少且实验筛选成本高昂。
• 克服传统机器学习方法在蛋白质工程中的局限性，如高维特征表示和低数据环境下探索效率低下。
• 开发一种自适应实验设计框架，以最小化所需实验测量次数，同时最大化高适应度蛋白变体的发现。
• 在饱和与非饱和突变化场景中均实现高效优化，包括复杂且高维的蛋白质数据集。
• 整合稳健的代理建模与异常值检测，对搜索空间进行预筛选，并引导贝叶斯优化聚焦于高潜力区域。

提出的方法

• 提出一种低维、基于函数值的蛋白质编码策略，将蛋白质序列映射为其功能输出（如适应度、荧光亮度），而非使用高维序列嵌入。
• 通过异常值检测实现搜索空间预筛选，以在贝叶斯优化开始前过滤掉非有前途的序列空间区域。
• 将贝叶斯优化（BO）与采集函数（如期望改进）及稳健高斯过程（RobustGP）代理模型相结合，以平衡探索与利用。
• 设计一种初始样本选择策略，从候选空间中迭代选择最具信息量的变体，以最小化所需实验测量次数。
• 将 ODBO 框架与先进的 BO 变体（如 TuRBO）结合，以提升高维设置下的优化效率。
• 采用不同批量大小的批量贝叶斯优化，以支持实际实验工作流程，并实现跨不同蛋白质数据集的可扩展性。

实验结果

研究问题

• RQ1 与传统的高维序列表示相比，低维、基于函数值的编码策略是否能提升贝叶斯优化在蛋白质定向进化中的效率？
• RQ2 通过异常值检测进行搜索空间预筛选，在多大程度上可减少识别高适应度蛋白变体所需的实验评估次数？
• RQ3 ODBO 框架在多样化的蛋白质数据集上（包括饱和与非饱和突变化场景）表现如何？
• RQ4 所提出的初始样本选择策略是否能显著减少所需实验样本数量，同时保持或提升优化性能？
• RQ5 将稳健代理模型（RobustGP）与先进 BO 算法（如 TuRBO）结合，如何增强在高维、稀疏蛋白质序列空间中的全局优化能力？

主要发现

• 在 GB1 (4) 数据集上，ODBO 实现了 8.76 ± 0.00 的平均最大适应度，优于所有基线方法，且仅使用 40 个初始样本。
• 在具有挑战性的 GB1 (55) 数据集上，ODBO 搭配 TuRBO + RobustGP 实现了 2.25 ± 0.25 的平均最大适应度，展现出在高维、非饱和突变化场景下的鲁棒性。
• 在 Ube4b 数据集上，所有 ODBO 变体在 10 次迭代内均达到 8.75 ± 0.00 的平均最大适应度，接近真实最大值 9.00。
• 在 avGFP 数据集上，ODBO 搭配 TuRBO + GP 实现了 4.11 ± 0.00 的平均最大亮度，接近真实最大值 4.12。
• ODBO 框架在所有四个数据集上均持续优于随机搜索和标准 BO 基线，收敛更快且优化结果方差更低。
• 将搜索空间预筛选与 RobustGP 相结合，显著提升了样本效率，实现了以极低实验成本发现高适应度变体。