[论文解读] ODE and Random Boolean networks in application to modelling of 6-mercaptopurine metabolism

Anastasia I. Lavrova, Eugene B. Postnikov+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 31, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 19被引用 3

一句话总结

本研究提出一种混合布尔-ODE模型以分析6-巯基嘌呤（6-MP）代谢，表明ATP浓度在治疗与毒性代谢通路之间起关键开关作用。通过整合基于ODE的动力学建模与概率布尔网络，该方法在保持计算简洁性的同时捕捉了通路激活的平滑过渡，揭示出中间ATP水平（0.7 μmol/ml）可最大化治疗效果并最小化毒性。

ABSTRACT

We consider two approaches to modelling of cell metabolism of 6-mercaptopurine, which is one of the important chemotherapy drugs used for treating of acute lymphocytic leukemia: kinetic ordinary differential equations and random Boolean networks, and analyse their interplay with respect to taking into account ATP concentration as a key parameter of switching between different pathways. It is shown that Boolean networks, which allow for avoiding complexity of general kinetic modelling, preserve an opportunity to the reproduction of the principal switching mechanism. To keep a detailed quantitative measure of the control parameter, a combined Boolean-ODE method is proposed.

研究动机与目标

• 识别控制6-巯基嘌呤代谢中治疗与毒性通路切换的关键调控参数。
• 通过开发混合方法，克服纯ODE模型（参数高度敏感）和纯布尔模型（过度简化）的局限性。
• 研究ATP浓度在调节6-MP治疗中代谢通量与毒性的作用。
• 证明概率布尔网络即使在缺乏完整动力学参数集的情况下，也能准确再现ODE模型中观察到的关键动态切换行为。
• 提出一种可扩展的框架，通过整合连续动力学与离散逻辑规则，用于建模复杂代谢网络。

提出的方法

• 构建一个简化的ODE系统，描述6-MP代谢转化过程，将ATP浓度作为核心调控变量。
• 构建一个概率布尔网络，其中每个网络实例对应一种不同的代谢通路，通路选择由ATP浓度控制。
• 在布尔网络中使用非稳态、持续变化的ATP水平作为动态控制参数，实现通路之间的平滑过渡。
• 利用文献中的动力学常数校准ODE模型，并通过已知代谢行为（包括TIMP和TGMP动力学）进行验证。
• 在ODE模型中应用Hill型动力学，以模拟酶饱和和非线性响应，特别是TPMT及其他关键酶。
• 通过将ODE推导出的动态行为（如TIMP积累）映射到布尔状态转换，实现ODE与布尔模型的整合，从而保留关键调控逻辑。

实验结果

研究问题

• RQ1 ATP浓度在6-MP代谢中如何调控治疗性（TGMP生成）与毒性（TIMP/TITP积累）通路之间的切换？
• RQ2 概率布尔网络是否能在不依赖完整动力学参数集的情况下，准确再现详细ODE模型中观察到的动态切换行为？
• RQ3 中间ATP浓度（0.7 μmol/ml）如何影响治疗性代谢物生成与毒性中间产物积累之间的平衡？
• RQ4 混合ODE-布尔模型在降低模型复杂性的同时，能在多大程度上保持定量动力学特性？
• RQ5 非稳态ATP水平能否在离散布尔框架中有效用作连续控制参数，以模拟平滑的代谢过渡？

主要发现

• ATP浓度为0.7 μmol/ml时，通过促进6-MP完全转化为TGMP并限制毒性中间产物的积累，可最大化治疗效果并最小化毒性。
• 在低ATP（0.1 μmol/ml）条件下，TIMP和TXMP浓度持续升高，表明代谢不完全，且因抑制从头嘌呤合成而增加毒性风险。
• 高ATP水平（高于0.7 μmol/ml）会抑制糖酵解，导致葡萄糖积累，可能引发心肌病，提示ATP存在狭窄的治疗窗口。
• ODE模型表明，ATP是关键调节因子，其浓度直接影响TGMP与分解代谢通路之间的通量分配。
• 概率布尔网络成功再现了基于ODE的切换行为，表明在非稳态控制参数（如ATP）引导下，离散逻辑模型可捕捉复杂连续动力学。
• 混合布尔-ODE方法提供了一种可扩展且计算高效的全动力学模型替代方案，在无需大量动力学参数化的情况下，保留了关键调控机制。