[论文解读] Old Drugs for Newly Emerging Viral Disease, COVID-19: Bioinformatic Prospective

Mohammad Reza Dayer|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 25被引用 12

一句话总结

这项生物信息学研究通过分子对接方法，评估了已获FDA批准的HIV-1蛋白酶抑制剂和抗支气管炎抗生素在针对SARS-CoV-2 3C样蛋白酶的再利用潜力。研究基于结合亲和力和结构兼容性，识别出Tipranavir、Indinavir和Atazanavir为最有效的HIV-1蛋白酶抑制剂，以及Cefditoren、Cefixime和Erythromycin为最具潜力的抗支气管炎候选药物，提示其在COVID-19治疗中具有临床再利用潜力。

ABSTRACT

Coronavirus (COVID-19) outbreak in late 2019 and 2020 comprises a serious and more likely a pandemic threat worldwide. Given that the disease has not approved vaccines or drugs up to now, any efforts for drug design and or clinical trails of old drugs based on their mechanism of action are worthy and creditable in such circumstances. Experienced docking experiments using the newly released coordinate structure for COVID-19 protease as a receptor and thoughtfully selected chemicals among antiviral and antibiotics drugs as ligands may be leading in this context. We selected nine drugs from HIV-1 protease inhibitors and twenty-one candidates from anti bronchitis drugs based on their chemical structures and enrolled them in blind and active site-directed dockings in different modes and in native-like conditions of interactions. Our findings suggest the binding capacity and the inhibitory potency of candidates are as follows Tipranavir>Indinavir>Atazanavir>Darunavir>Ritonavir>Amprenavir for HIV-1 protease inhibitors and Cefditoren>Cefixime>Erythromycin>Clarithromycin for anti bronchitis medicines. The drugs bioavailability, their hydrophobicity and the hydrophobic properties of their binding sites and also the rates of their metabolisms and deactivations in the human body are the next determinants for their overall effects on viral infections, the net results that should survey by clinical trials to assess their therapeutic usefulness for coronavirus infections.

研究动机与目标

• 识别对SARS-CoV-2 3C样蛋白酶具有潜在抑制活性的可再利用药物。
• 评估现有HIV-1蛋白酶抑制剂和抗支气管炎抗生素的结合亲和力与抑制效力。
• 评估药物与SARS-CoV-2蛋白酶活性位点在结构和能量上的兼容性。
• 基于结合能、疏水性和结合位点相似性，对候选药物进行优先排序以供临床评估。

提出的方法

• 使用SARS-CoV-2 3C样蛋白酶（PDB: 6LU7）作为受体进行分子对接。
• 将九种HIV-1蛋白酶抑制剂和二十一种抗支气管炎药物分别在盲对接和活性位点导向模式下进行对接。
• 在37°C、中性pH和1 atm条件下，对蛋白质-配体复合物进行能量最小化处理。
• 基于总结合能（kcal/mol）计算并排序结合亲和力。
• 分析疏水性（LogP）、结合位点相似性及残基水平的疏水性指数。
• 使用EMBOSS Stretcher和CASTp服务器进行序列比对与活性位点映射，以比较SARS-CoV-2与SARS-CoV蛋白酶的异同。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些已获FDA批准的药物在SARS-CoV-2 3C样蛋白酶活性位点表现出最强的结合亲和力？
• RQ2 SARS-CoV-2与SARS-CoV蛋白酶之间的结构差异如何影响药物结合与抑制潜力？
• RQ3 疏水性、LogP值及结合位点相似性在预测有效抑制剂方面发挥何种作用？
• RQ4 基于体外对接结果，现有HIV-1蛋白酶抑制剂和抗支气管炎抗生素是否可被再利用于SARS-CoV-2治疗？
• RQ5 哪些药物能与蛋白酶骨架形成稳定的氢键，从而降低对病毒突变的敏感性？

主要发现

• 在HIV-1蛋白酶抑制剂中，Tipranavir表现出最强的结合亲和力（总结合能最低），其次为Indinavir和Atazanavir。
• 在抗支气管炎药物中，Cefditoren预测抑制效力最高，其次为Cefixime和Erythromycin。
• Tipranavir的LogP值最高（6.29），表明其具有强疏水性，可能增强膜通透性和结合稳定性。
• 药物与SARS-CoV-2蛋白酶活性位点的结合位点相似性范围为40%（Darunavir）至70%（Amprenavir），相似性越高，预测抑制效果越强。
• Darunavir与蛋白酶骨架形成稳定的氢键，表明其因作用位点保守而对病毒突变具有较强耐受性。
• Ritonavir和Erythromycin因安全性记录良好且结合能有利，被优先考虑，支持其临床再利用潜力。