[论文解读] Omicron (B.1.1.529): Infectivity, vaccine breakthrough, and antibody resistance

Jiahui Chen, Rui Wang+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 1, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 27被引用 24

一句话总结

作者使用 TopNetmAb AI 模型预测 Omicron 的传播性更高和疫苗突破潜力更强，并评估132个抗体-RBD 复合物及若干 FDA 批准的单克隆抗体的抗体抗药性。

ABSTRACT

The latest severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) variant Omicron (B.1.1.529) has ushered panic responses around the world due to its contagious and vaccine escape mutations. The essential infectivity and antibody resistance of the SARS-CoV-2 variant are determined by its mutations on the spike (S) protein receptor-binding domain (RBD). However, a complete experimental evaluation of Omicron might take weeks or even months. Here, we present a comprehensive quantitative analysis of Omicron's infectivity, vaccine-breakthrough, and antibody resistance. An artificial intelligence (AI) model, which has been trained with tens of thousands of experimental data points and extensively validated by experimental data on SARS-CoV-2, reveals that Omicron may be over ten times more contagious than the original virus or about twice as infectious as the Delta variant. Based on 132 three-dimensional (3D) structures of antibody-RBD complexes, we unveil that Omicron may be twice more likely to escape current vaccines than the Delta variant. The Food and Drug Administration (FDA)-approved monoclonal antibodies (mAbs) from Eli Lilly may be seriously compromised. Omicron may also diminish the efficacy of mAbs from Celltrion and Rockefeller University. However, its impact on Regeneron mAb cocktail appears to be mild.

研究动机与目标

• 量化 Omicron RBD 突变对 ACE2 结合的影响，以评估感染性变化。
• 评估 Omicron RBD 突变如何影响与大规模抗体‑RBD 复合物的结合，以评估疫苗突破风险。
• 评估 Omicron 突变对 FDA 批准的单克隆抗体及其他临床阶段抗体的影响。
• 利用基于拓扑的特征和深度学习，在大量实验之前提供快速、数据驱动的预测。

提出的方法

• TopNetmAb 基于拓扑的 AI 模型，在数万条实验数据点上进行训练。
• 将生化/生物物理特征与代数拓扑（持久同调）特征整合。
• 使用 ACE2-RBD 和 132 个抗体-RBD 复合体的三维结构来计算突变引起的结合能变化（BFE）。
• 对 15 个 Omicron RBD 突变在 ACE2 和抗体复合体中的 BFE 变化进行预测。
• 与现有实验性突变数据及先前的预测性能进行验证（提及 Pearson 相关系数）。

实验结果

研究问题

• RQ1 Omicron RBD 突变如何改变 ACE2-RBD 复合体的结合自由能变化（BFE），从而影响感染性？
• RQ2 Omicron 突变在多大程度上破坏 RBD 与已知抗体之间的结合，显示出疫苗突破风险？
• RQ3 哪些 FDA 批准或临床相关的 mAbs 最易受 Omicron 突变影响？
• RQ4 在抗体逃逸和 mAb 疗效方面，Omicron 与 Delta 相比如何？
• RQ5 基于结构的 AI 预测是否能够在实验数据之前为 Omicron 的威胁提供及时洞察？

主要发现

• 基于累积的 BFE 变化（2.60 kcal/mol；~13 倍感染性增加；与 Delta 的比较约为 2.8x），Omicron 的传播性可能比原始 SARS-CoV-2 株高出十倍以上，且约为 Delta 的两倍。
• Omicron RBD 突变显著破坏与许多已知抗体的结合，在 132 个抗体-RBD 复合体中提示疫苗逃逸潜力是 Delta 的两倍。
• 预计 Omicron 突变（尤其 K417N、E484A、Q493R、Y505H）将严重降低 Eli Lilly 的单抗鸡尾酒疗法的疗效；Regeneron 鸡尾酒则显示影响较小。
• Celltrion 的 CT-P59 与洛克菲勒大学的抗体（C135、C144）可能被 Omicron 突变破坏，尽管影响因具体抗体而异。
• 总体而言，Omicron 对 ACE2 结合的影响有限，相较于对抗体逃逸的影响，显示出向免疫逃逸的转变，而不仅仅是 ACE2 亲和力。