[论文解读] On dynamic network entropy in cancer

James D. West, Ginestra Bianconi+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 14, 2012

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 50被引用 102

一句话总结

本研究提出，由于表型特异性基因表达模式，癌细胞表现出更高的动态网络熵，从而增强了其对扰动的鲁棒性。通过将基因表达数据与人类蛋白质相互作用网络整合以模拟随机动力学，作者发现癌细胞的系统级熵高于正常细胞，且致癌基因与熵的降低相关，这可能揭示可药物靶向的位点。

ABSTRACT

The cellular phenotype is described by a complex network of molecular interactions. Elucidating network properties that distinguish disease from the healthy cellular state is therefore of critical importance for gaining systems-level insights into disease mechanisms and ultimately for developing improved therapies. By integrating gene expression data with a protein interaction network to induce a stochastic dynamics on the network, we here demonstrate that cancer cells are characterised by an increase in the dynamic network entropy, compared to cells of normal physiology. Using a fundamental relation between the macroscopic resilience of a dynamical system and the uncertainty (entropy) in the underlying microscopic processes, we argue that cancer cells will be more robust to random gene perturbations. In addition, we formally demonstrate that gene expression differences between normal and cancer tissue are anticorrelated with local dynamic entropy changes, thus providing a systemic link between gene expression changes at the nodes and their local network dynamics. In particular, we also find that genes which drive cell-proliferation in cancer cells and which often encode oncogenes are associated with reductions in the dynamic network entropy. In summary, our results support the view that the observed increased robustness of cancer cells to perturbation and therapy may be due to an increase in the dynamic network entropy that allows cells to adapt to the new cellular stresses. Conversely, genes that exhibit local flux entropy decreases in cancer may render cancer cells more susceptible to targeted intervention and may therefore represent promising drug targets.

研究动机与目标

• 利用系统生物学方法，研究正常细胞与癌细胞之间动态网络熵是否存在差异。
• 确定动态熵的增加是否与癌细胞对扰动的增强鲁棒性相关。
• 识别在癌细胞中动态熵发生改变的基因，这些基因可能成为新型治疗靶点。
• 通过熵度量探索基因表达变化与局部网络动态之间的关联。
• 评估动态熵是否可用于指导致癌通路中可药物靶点的识别。

提出的方法

• 将正常组织和癌组织的基因表达数据与人类蛋白质-蛋白质相互作用网络整合，构建表型特异的加权网络。
• 使用随机游走过程在该网络上模拟随机动力学，其中转移概率由基因表达相关性推导得出。
• 将动态网络熵计算为网络上潜在随机过程不确定性的度量。
• 应用鲁棒性-熵定理（ΔSΔR > 0），推断熵的增加意味着系统韧性增强。
• 识别在正常与癌细胞状态之间局部动态熵发生显著变化的基因。
• 使用差异网络分析检测与致癌通路相关且与熵变化相关的位点，评估其作为药物靶点的潜力。

实验结果

研究问题

• RQ1 与正常组织相比，癌细胞的动态网络熵是否升高，这对系统鲁棒性意味着什么？
• RQ2 癌细胞中基因表达变化是否与网络中局部动态熵变化呈负相关？
• RQ3 与细胞增殖相关的致癌基因在癌细胞中是否表现出动态熵的降低，其治疗意义是什么？
• RQ4 动态熵是否可用于优先筛选新型药物靶点，尤其是在不可药物靶向的致癌基因中？
• RQ5 在癌细胞中，全局网络熵与局部基因水平动态之间是否存在系统性关联？

主要发现

• 与正常细胞相比，癌细胞表现出显著更高的动态网络熵，表明其对扰动的系统级鲁棒性增强。
• 驱动细胞增殖且常编码致癌基因的基因在癌细胞中表现出动态网络熵的显著降低，提示其局部鲁棒性下降。
• 在膀胱癌中，激酶AURKB的动态熵降低幅度最大，表明其具有成为可药物靶点的潜力。
• 已知可药物靶向的致癌基因AURKA在熵降低中排名极高，支持了该方法的预测能力。
• 研究发现，并非所有基因的熵都升高——许多基因的熵降低，尤其是在致癌通路中——突显了潜在的脆弱性。
• 结果支持将动态网络熵作为癌症中治疗脆弱性的系统级预测指标。