[论文解读] On Gene Duplication Models for Evolving Regulatory Networks

Jakob Enemark, Kim Sneppen|ArXiv.org|Apr 28, 2007

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 24被引用 10

一句话总结

本文提出了一种基因复制和上游区域重组的随机模型，以解释遗传调控网络的无标度拓扑结构。通过引入有向调控连接、形状数以及上游位点突变，该模型在稳态下生成指数为 γ=1 的无标度出度分布，表明重组——而不仅仅是复制——对于匹配经验数据并避免度分布过宽至关重要。

ABSTRACT

Background: Duplication of genes is important for evolution of molecular networks. Many authors have therefore considered gene duplication as a driving force in shaping the topology of molecular networks. In particular it has been noted that growth via duplication would act as an implicit way of preferential attachment, and thereby provide the observed broad degree distributions of molecular networks. Results: We extend current models of gene duplication and rewiring by including directions and the fact that molecular networks are not a result of unidirectional growth. We introduce upstream sites and downstream shapes to quantify potential links during duplication and rewiring. We find that this in itself generates the observed scaling of transcription factors for genome sites in procaryotes. The dynamical model can generate a scale-free degree distribution, p(k)∝ 1/k^γ, with exponent γ=1 in the non-growing case, and with γ>1 when the network is growing. Conclusions: We find that duplication of genes followed by substantial recombination of upstream regions could generate main features of genetic regulatory networks. Our steady state degree distribution is however to broad to be consistent with data, thereby suggesting that selective pruning acts as a main additional constraint on duplicated genes. Our analysis shows that gene duplication can only be a main cause for the observed broad degree distributions, if there is also substantial recombinations between upstream regions of genes.

研究动机与目标

• 开发一个模型，通过基因复制和重连机制解释遗传调控网络中无标度拓扑结构的出现。
• 研究上游区域重组如何影响网络拓扑结构和度分布。
• 评估仅靠复制是否足以解释观察到的网络特征，如枢纽形成和转录因子缩放关系。
• 评估选择性修剪在缩小仅复制模型所预测的度分布中的作用。
• 调和理论预测与关于转录因子缩放和枢纽组成的经验数据之间的矛盾。

提出的方法

• 该模型通过形状数和一组上游调控位点来表示每个基因，每个位点均分配一个形状数，从而实现有向调控连接。
• 进化过程通过三种随机操作实现：基因及其上游区域的复制（概率 α）、形状突变（概率 β）以及上游区域突变（概率 ε=1−α−β）。
• 上游区域突变包括随机点突变，以及关键的重组事件，即不同基因上游区域之间的片段交换。
• 模型在增长和非增长（稳态）条件下进行模拟，以分析度分布和缩放行为。
• 通过幂律形式 p(k) ∝ 1/k^γ 分析度分布，γ 值由模拟数据估算得出。
• 模型对比了标准复制与重组增强版本之间的网络特性，如入度和出度分布、枢纽组成以及反馈回路频率。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅靠基因复制能否生成观察到的遗传调控网络中无标度出度分布？
• RQ2 上游区域重组如何影响度分布和网络拓扑结构？
• RQ3 为何稳态下预测的 γ=1 指数与经验数据（γ≈1.5–2）不一致？
• RQ4 共享同一调控因子的复制基因在多大程度上表现出进化相关性？
• RQ5 选择性修剪在缩小仅复制模型所预测的度分布中起到何种作用？

主要发现

• 在非增长（稳态）情况下，该模型生成了指数 γ=1 的无标度出度分布，但其分布比经验观察结果更宽。
• 当网络处于增长状态时，指数增加至 γ>1，但除非引入选择性修剪，否则仍不足以匹配真实数据。
• 上游区域的重组——尤其是片段重排——显著提升了模型的现实性，使网络能快速整合，同时不改变枢纽数量或出度分布。
• 频繁的上游重组解释了为何枢纽蛋白通常非同源：枢纽通过复制产生，但其调控区域由重组塑造。
• 该模型表明，仅靠复制无法解释观察到的网络拓扑结构；必须存在大量上游区域重组，才能避免度分布过宽。
• 该模型预测：受相似调控的蛋白质应具有进化相关性，但该预测与数据相矛盾，表明重组使调控连通性与序列相似性脱钩。