[论文解读] On model-based time trend adjustments in platform trials with non-concurrent controls

Marta Bofill Roig, Pavla Krotka+10 more|arXiv (Cornell University)|Dec 13, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials被引用 10

一句话总结

本文通过使用同期和非同期对照，评估了平台试验中基于模型的时间趋势调整方法，提出在所有组别上拟合分段函数模型，以在控制第一类错误的同时提高检验效能。研究发现，当时间趋势在各组间相等且在模型尺度上为可加性时，此类模型能维持有效的推断；但若趋势在各组间不同或在模型尺度上非可加性，则可能导致第一类错误膨胀和估计偏差。

ABSTRACT

Platform trials can evaluate the efficacy of several treatments compared to a control. The number of treatments is not fixed, as arms may be added or removed as the trial progresses. Platform trials are more efficient than independent parallel-group trials because of using shared control groups. For arms entering the trial later, not all patients in the control group are randomised concurrently. The control group is then divided into concurrent and non-concurrent controls. Using non-concurrent controls (NCC) can improve the trial's efficiency, but can introduce bias due to time trends. We focus on a platform trial with two treatment arms and a common control arm. Assuming that the second treatment arm is added later, we assess the robustness of model-based approaches to adjust for time trends when using NCC. We consider approaches where time trends are modeled as linear or as a step function, with steps at times where arms enter or leave the trial. For trials with continuous or binary outcomes, we investigate the type 1 error (t1e) rate and power of testing the efficacy of the newly added arm under a range of scenarios. In addition to scenarios where time trends are equal across arms, we investigate settings with trends that are different or not additive in the model scale. A step function model fitted on data from all arms gives increased power while controlling the t1e, as long as the time trends are equal for the different arms and additive on the model scale. This holds even if the trend's shape deviates from a step function if block randomisation is used. But if trends differ between arms or are not additive on the model scale, t1e control may be lost. The efficiency gained by using step function models to incorporate NCC can outweigh potential biases. However, the specifics of the trial, plausibility of different time trends, and robustness of results should be considered

研究动机与目标

• 评估在使用非同期对照的平台试验中，基于模型的时间趋势调整方法的稳健性。
• 评估通过建模方式纳入非同期对照是否能提高统计效能并维持第一类错误控制。
• 探究时间趋势模型可能导致治疗效应估计偏差或第一类错误率膨胀的条件。
• 为在具有非同期对照的平台试验中何时以及如何使用分段函数模型进行时间趋势调整提供建议。

提出的方法

• 作者通过模拟研究评估具有两个治疗组和一个共享对照组的平台试验中基于模型的时间趋势调整方法。
• 他们比较了两种建模方法：线性时间趋势和在治疗开始/结束时间点发生变化的分段函数模型。
• 对于连续结局，他们使用线性混合效应模型，考虑或不考虑各时期方差异质性。
• 对于二分类结局，他们采用逻辑回归模型，将时间趋势建模为分段函数形式。
• 这些模型在所有治疗组的数据上进行拟合，包括同期和非同期对照。
• 他们在各种情景下评估第一类错误率、效能、偏倚和均方根误差，包括非可加性和异质性时间趋势。

实验结果

研究问题

• RQ1 当时间趋势在各组间相等且在模型尺度上为可加性时，使用分段函数模型对具有非同期对照的平台试验中的时间趋势进行调整，是否能维持适当的第一类错误率？
• RQ2 当时间趋势在模型尺度上与治疗效应非可加性时，对效能和第一类错误率有何影响？
• RQ3 在连续结局设置中，分块随机化如何影响分段函数模型的稳健性？
• RQ4 在何种条件下，使用非同期对照会导致治疗效应估计偏差？
• RQ5 通过分段函数模型纳入非同期对照是否能提高效率而不损害统计有效性？

主要发现

• 当时间趋势在各组间相等且在模型尺度上为可加性时，在所有组别数据上拟合的分段函数模型能控制第一类错误率并提高检验效能。
• 对于使用逻辑回归建模的二分类结局，即使真实时间趋势偏离分段函数形式，第一类错误率仍能保持稳定。
• 对于连续结局，在分块随机化或允许各时期方差不同的情况下，第一类错误控制得以维持。
• 如果各组间时间趋势不同，或在模型尺度上与治疗效应非可加性，第一类错误率可能被放大，且治疗效应估计可能产生偏倚。
• 通过分段函数模型使用非同期对照是一种稳健且高效的方法，尤其在小样本情况下，前提是满足模型假设。
• 作者建议在主要分析中使用非同期数据时，应通过仅使用同期对照进行敏感性分析。