[论文解读] On Robustness Analysis of Stochastic Biochemical Systems by Probabilistic Model Checking

Luboš Brim, Milan Češka+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 17, 2013

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 49被引用 3

一句话总结

该论文提出了一种概率模型检测框架，用于对建模为连续时间马尔可夫链（CTMCs）的随机生化系统进行严格的鲁棒性分析。通过将Kitano的鲁棒性定义适配到随机系统，并使用带奖励的有界连续时间逻辑（CSL），该方法量化了参数不确定性与内在噪声对系统功能的影响，揭示了与确定性模型相比，随机性显著改变了预测结果，尤其是在基因调控和双组分信号转导通路中。

ABSTRACT

This report proposes a novel framework for a rigorous robustness analysis of stochastic biochemical systems. The technique is based on probabilistic model checking. We adapt the general definition of robustness introduced by Kitano to the class of stochastic systems modelled as continuous time Markov Chains in order to extensively analyse and compare robustness of biological models with uncertain parameters. The framework utilises novel computational methods that enable to effectively evaluate the robustness of models with respect to quantitative temporal properties and parameters such as reaction rate constants and initial conditions. The framework is applied to gene regulation as an example of a central biological mechanism where intrinsic and extrinsic stochasticity plays crucial role due to low numbers of DNA and RNA molecules. Using our methods we have obtained a comprehensive and precise analysis of stochastic dynamics under parameter uncertainty. Furthermore, we apply our framework to compare several variants of two-component signalling networks from the perspective of robustness with respect to intrinsic noise caused by low populations of signalling components. We succeeded to extend previous studies performed on deterministic models (ODE) and show that stochasticity may significantly affect obtained predictions. Our case studies demonstrate that the framework can provide deeper insight into the role of key parameters in maintaining the system functionality and thus it significantly contributes to formal methods in computational systems biology.

研究动机与目标

• 为解决在具有不确定参数的随机生化系统中缺乏严格的鲁棒性分析方法的问题。
• 将Kitano的一般鲁棒性定义扩展到建模随机生化动力学的连续时间马尔可夫链（CTMCs）。
• 利用形式化验证技术，实现对速率常数和初始条件扰动下系统功能性的定量分析。
• 比较在低分子数导致的内在噪声下，不同双组分信号转导网络拓扑结构的鲁棒性。
• 提供一种形式化、精确且可扩展的方法，用于评估系统在参数不确定性下维持功能的可能性。

提出的方法

• 通过将扰动建模为动力学参数或初始条件的变化，将Kitano的鲁棒性积分适配到随机系统。
• 使用带有限时域和奖励扩展的连续时间逻辑（CSL）来正式表达感兴趣的时序和定量性质。
• 在概率密度向量上应用后处理函数，以评估超出标准CSL性质的系统功能性。
• 应用自适应均匀化和分段线性逼近等计算技术，以提高鲁棒性评估的效率和准确性。
• 在高性能硬件上对多个扰动子集进行并行分析，以实现对复杂模型的可扩展性。
• 使用化学主方程（CME）来定义支配随机系统动态的CTMC的语义。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何形式化地将Kitano的一般鲁棒性定义适配到建模为CTMCs的随机生化系统？
• RQ2 内在随机性在多大程度上影响了在参数不确定性下基因调控网络的鲁棒性？
• RQ3 在内在噪声和不同输入信号下，不同双组分信号转导通路拓扑结构在鲁棒性方面如何比较？
• RQ4 概率模型检测能否比基于常微分方程（ODE）的方法提供更精确和全面的系统鲁棒性洞察？
• RQ5 关键参数（如降解速率）在不确定性下维持功能状态方面起什么作用？

主要发现

• 该框架实现了对双稳态基因调控系统的精确、全局鲁棒性分析，表明视网膜母细胞瘤结合转录因子的癌变高状态几乎在所有初始条件下均可达。
• 通过提高视网膜母细胞瘤结合转录因子的降解速率，可正向增强系统避免功能失调的鲁棒性。
• 在低输入信号下，合成型双组分通路拓扑结构的输出方差更低，因此比基础拓扑结构更具鲁棒性。
• 在高输入信号下，合成通路的输出方差迅速增加，因此基础拓扑结构更适合强信号。
• 两种通路拓扑结构对信号组分动态中噪声缩放均具有鲁棒性，但其相对性能取决于输入信号水平。
• 该研究揭示了与基于ODE的模型相比，随机性可显著改变预测结果，凸显了基于ODE的鲁棒性分析的局限性。