[论文解读] On the Interval-Based Dose-Finding Designs

Yuan Ji, Shengjie Yang|arXiv (Cornell University)|Jun 10, 2017

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 7被引用 5

一句话总结

本文介绍了并比较了用于I期临床试验的基于区间的剂量寻找设计，包括iDesigns（TPI、mTPI、mTPI-2）和IB-Designs（CCD、BOIN），这些设计利用毒性概率区间来指导剂量递增。通过确定性决策表，结果表明mTPI-2在模拟研究中表现出更优的性能、伦理安全性与透明度，优于CRM和3+3设计。

ABSTRACT

The landscape of dose-finding designs for phase I clinical trials is rapidly shifting in the recent years, noticeably marked by the emergence of interval-based designs. We categorize them as the iDesigns and the IB-Designs. The iDesigns are originated by the toxicity probability inter- val (TPI) designs and its two modifications, the mTPI and mTPI-2 designs. The IB-Designs started as the cumulative cohort design (CCD) and is recently extended by the BOIN design. We discuss the differences and similarities between these two classes of interval-based designs, and compare their simulation performance with popular non-interval designs, such as the CRM and 3+3 designs. We also show that in addition to the population-level operating characteristics from simulated trials, investigators should also assess the dose-finding decision tables from the implemented designs to better understand the per-trial and per-patient behavior. This is particularly important for nonstatisticians to assess the designs with transparency. We pro- vide, to our knowledge, the most comprehensive simulation-based comparative study on various interval-based dose-finding designs.

研究动机与目标

• 将两类新兴的基于区间的剂量寻找设计进行分类与比较：iDesigns（TPI、mTPI、mTPI-2）和IB-Designs（CCD、BOIN）。
• 评估基于区间的方案相较于传统方法（如CRM和3+3）在伦理安全性、准确性和可靠性方面的表现。
• 强调在评估试验设计时，除了群体水平的运行特性外，还应结合决策表进行分析，以实现透明且可解释的设计评估。
• 证明mTPI-2在理论严谨性、模拟表现和实际可实施性之间实现了最佳平衡。
• 倡导使用基于区间的方案——尤其是mTPI-2——因其简单性、透明度以及在剂量递增过程中对伦理原则的遵循。

提出的方法

• 将基于区间的方案分类为iDesigns（基于毒性区间后验概率）和IB-Designs（基于点估计，如$\hat{p}_i = x_i/n_i$）。
• 使用贝叶斯推断计算毒性率$p_i$落入三个区间的后验概率：$(0, p_T - \epsilon_1)$、$(p_T - \epsilon_1, p_T + \epsilon_2)$ 和 $(p_T + \epsilon_2, 1)$。
• 根据这些区间概率制定决策规则：依据后验概率质量分布决定是否递增、维持或降低剂量。
• 在mTPI-2中应用决策理论框架，以最小化后验期望风险，从而优化剂量寻找决策。
• 在42种情景（来自Ji和Wang，2013）下进行模拟研究，每种情景重复10,000次，比较各类运行特性，如PCS（正确选择概率）和MTD识别率。
• 为每种设计生成并分析决策表，展示在每种剂量下，基于DLT数量（$x$）和治疗患者数（$n$）的决策（递增、维持、降低）如何变化。

实验结果

研究问题

• RQ1 iDesigns（如mTPI-2）与IB-Designs（如BOIN）在剂量寻找准确性、安全性及伦理遵循方面有何差异？
• RQ2 区间宽度参数（$\epsilon_1$、$\epsilon_2$）对基于区间的方案的决策行为和性能有何影响？
• RQ3 决策表在多大程度上提供了比仅依赖群体水平运行特性更好的透明度和可解释性？
• RQ4 mTPI-2与CRM和3+3相比，在模拟表现和伦理决策方面有何差异？
• RQ5 确定性决策表是否能够提升复杂剂量寻找设计的实际可实施性以及临床医生的理解？

主要发现

• 在42种模拟情景中，mTPI-2在所有评估设计中表现最佳，具有较高的正确选择概率（PCS）和良好的伦理遵循性。
• mTPI-2的决策表显示其剂量递增模式比CRM更安全，尤其当$\epsilon_2$较大且$\epsilon_1$较小时，可显著降低过度递增的风险。
• BOIN与mTPI-2在PCS和可靠性方面表现相近，但mTPI-2的决策规则更具透明度且理论基础更坚实。
• 与所有基于区间的方案相比，3+3设计表现较差，尤其在高精度识别真实MTD方面表现不佳。
• CRM在大多数情景下比mTPI-2和BOIN更激进，但当等效区间向右偏移（$\epsilon_2$较大）时，其保守性降低，导致递增风险上升。
• 分析决策表对于理解个体患者和单次试验的行为至关重要；它们揭示了仅从汇总模拟结果中无法观察到的伦理与实际影响。